Investigadores de Stanford convierten un impulsor del cáncer en un interruptor de autodestrucción

Investigadores de Stanford Medicine diseñaron una molécula innovadora que transforma un importante impulsor del linfoma en un mecanismo que provoca la autodestrucción de las células cancerosas. En ensayos realizados en ratones, el tratamiento logró eliminar completamente tumores de linfoma humano agresivo en un plazo de 11 días.

Este avance representa un enfoque diferente al que el equipo de investigación ha estado desarrollando durante varios años. En lugar de simplemente bloquear una proteína que promueve el cáncer, los científicos crearon una pequeña molécula que la conecta con otra proteína capaz de activar el programa de muerte celular del organismo. Esta reprogramación molecular podría tener aplicaciones no solo en el linfoma, sino también en otros tipos de cáncer y enfermedades autoinmunes.

"Estamos intentando combatir el cáncer con su propia causa, reprogramando la fuerza impulsora del cáncer para activar los mecanismos de muerte celular", afirmó Gerald Crabtree, profesor de Patología y Biología del Desarrollo en Stanford.

El estudio, publicado en la revista Cell, fue coescrito por Nathanael Gray, Stephen Hinshaw, Michael Green y otros investigadores, siendo Meredith Nix y Sai Gourisankar los autores principales.

El linfoma difuso de células B grandes es la forma más común de linfoma no Hodgkin, un tipo de cáncer de sangre, y en muchos casos es impulsado por una proteína conocida como BCL6. En células inmunitarias sanas, esta proteína se une al ADN y temporalmente apaga los genes que normalmente detendrían el crecimiento celular o iniciarían la muerte celular, permitiendo que las células inmunitarias se multipliquen durante una respuesta inmunitaria.

Sin embargo, cuando BCL6 permanece activado de manera permanente en las células de linfoma, puede suprimir continuamente los genes relacionados con la muerte celular, permitiendo que las células malignas sigan multiplicándose. El objetivo del equipo de investigación fue no solo eliminar esa represión, sino también activar los genes de muerte celular.

Para lograrlo, desarrollaron una molécula denominada TCIP3, que funciona como una llave de doble cara. Un lado se une a BCL6 y el otro a proteínas denominadas P300 y CBP, que añaden etiquetas químicas llamadas marcas acetilo a proteínas cercanas. Cuando se añade una etiqueta acetilo a BCL6, este pierde la capacidad de suprimir los genes de muerte celular.

El equipo probó TCIP3 en ratones que tenían células de linfoma humano implantadas. Después de permitir que las células se desarrollaran en tumores, los investigadores trataron a los animales con TCIP3 dos veces al día. En 11 días, los tumores tratados con TCIP3 habían desaparecido por completo, mientras que los de los ratones de control permanecieron intactos.

Los ratones tratados no mostraron signos evidentes de toxicidad y las pruebas de sangre no revelaron un aumento en las señales inflamatorias. Además, TCIP3 también eliminó centros germinales, que son agrupaciones de células inmunitarias que dependen en gran medida de BCL6 y que pueden volverse anormales en el linfoma.

Este efecto sugiere que tecnologías similares a TCIP3 podrían explorarse como tratamientos para enfermedades autoinmunes como la artritis reumatoide y la miastenia gravis.

Aunque TCIP3 aún no está listo para su uso en humanos y requiere más refinamiento químico y pruebas en otras especies animales, el enfoque más amplio podría tener un gran potencial. Los investigadores están buscando más proteínas que promuevan el cáncer que podrían ser susceptibles a este tipo de emparejamiento molecular, lo que podría abrir nuevas vías para el tratamiento del cáncer.

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