Descubren un 'regulador maestro' que podría revertir el envejecimiento cerebral

Científicos de la Universidad de Nuevo México descubrieron una conexión inesperada entre el sistema inmunológico y la salud cerebral. Su investigación reveló que OTULIN, una enzima conocida por regular la actividad inmune, también desempeña un papel fundamental en la producción de tau, una proteína estrechamente relacionada con la enfermedad de Alzheimer, otros trastornos neurodegenerativos, la inflamación cerebral y el envejecimiento.

Los hallazgos sugieren que una única proteína relacionada con el sistema inmunológico puede influir en varios procesos involucrados en el deterioro cerebral a lo largo del tiempo.

Desactivar OTULIN detiene la producción de tau tóxica

En un estudio publicado en la revista Genomic Psychiatry, el equipo de investigación encontró que desactivar OTULIN detuvo completamente la producción de tau y eliminó la tau existente de las neuronas. Esto se logró utilizando una pequeña molécula diseñada específicamente o eliminando el gen responsable de la producción de OTULIN.

Los experimentos se llevaron a cabo en dos tipos de células humanas. Un grupo provenía de un paciente que había fallecido por Alzheimer de inicio tardío, mientras que el otro provenía de una línea común de células de neuroblastoma que se utiliza como modelo estándar en la investigación en neurociencia.

Nuevas posibilidades para tratar el Alzheimer

El descubrimiento podría abrir nuevas vías para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y otras condiciones neurodegenerativas, según Karthikeyan Tangavelou, PhD, un científico senior en el laboratorio de Kiran Bhaskar, PhD, profesor en el Departamento de Genética Molecular y Microbiología de la Escuela de Medicina de la UNM.

"La tau patológica es el principal jugador tanto en el envejecimiento cerebral como en las enfermedades neurodegenerativas", afirmó Tangavelou. "Si se detiene la síntesis de tau al dirigirse a OTULIN en las neuronas, se puede restaurar un cerebro saludable y prevenir el envejecimiento cerebral".

De la limpieza celular al control de tau

El gen que codifica OTULIN (un acrónimo de "OTU deubiquitinasa con especificidad de enlace lineal") proporciona instrucciones para fabricar una proteína involucrada en el control de la inflamación y la autofagia. La autofagia es el proceso que utilizan las células para eliminar proteínas dañadas y otros desechos.

Los investigadores inicialmente estudiaban OTULIN por su papel en la limpieza celular cuando descubrieron su influencia inesperada en la producción de tau. Tangavelou describió el hallazgo como un "descubrimiento revolucionario que será útil para resolver un complejo rompecabezas en diversas enfermedades neurológicas y el envejecimiento del cerebro".

Por qué la tau es importante en las enfermedades neurodegenerativas

Bajo condiciones normales, la tau ayuda a estabilizar los microtúbulos que dan estructura a las neuronas. Los problemas surgen cuando la tau sufre fosforilación, una modificación química que provoca la formación de grumos enredados dentro de las neuronas. Estos enredos neurofibrilares son una característica definitoria de la enfermedad de Alzheimer y más de 20 otros trastornos neurodegenerativos, conocidos colectivamente como tauopatías.

A medida que los tratamientos dirigidos a las placas de beta-amiloide han mostrado beneficios clínicos limitados, los investigadores han cambiado cada vez más su enfoque hacia la tau. El laboratorio de Bhaskar ya ha desarrollado (y planea probar en pacientes) una vacuna diseñada para prevenir la acumulación de proteínas tau tóxicas.

Las neuronas sobreviven sin tau

El estudio también reveló otro resultado inesperado. Cuando se desactivó OTULIN y la tau desapareció, las neuronas no mostraron signos de daño o estrés.

"Las neuronas pueden sobrevivir sin tau", afirmó Tangavelou. "Se ven saludables, incluso con la tau eliminada".

Explorando OTULIN en diferentes tipos de células cerebrales

Tangavelou enfatizó que las neuronas son solo uno de los muchos tipos de células en el cerebro. Otros incluyen astrocitos, microglía, oligodendrocitos y células endoteliales.

"Descubrimos la función de OTULIN en las neuronas", dijo. "No sabemos cómo funciona OTULIN en otros tipos de células en el cerebro. Si no hay OTULIN en microglía, eso podría causar autoinflamación. Estamos probando OTULIN en diferentes tipos de células cerebrales para definirlo como un objetivo terapéutico para diversas enfermedades de las células cerebrales".

Un posible regulador maestro del envejecimiento cerebral

Suprimir OTULIN hizo más que eliminar la tau. Los investigadores encontraron que también interrumpió la señalización de ARN mensajero (ARNm) y cambió la actividad de muchos genes.

"Creemos que OTULIN es el regulador maestro del envejecimiento cerebral, porque esta proteína regula el metabolismo del ARN", afirmó Tangavelou. "Eliminar el gen de OTULIN altera muchos docenas de genes, principalmente en la vía inflamatoria".

Para llevar a cabo la investigación, el equipo utilizó edición genética CRISPR (repeticiones palindrómicas cortas agrupadas y regularmente interespaciadas), inducción de células madre pluripotentes, secuenciación de ARN a gran escala y diseño computacional de fármacos para crear la pequeña molécula que bloquea la producción de OTULIN.

Lo que esto significa para la investigación futura sobre el envejecimiento cerebral

Según Tangavelou, tanto el envejecimiento normal como la enfermedad neurodegenerativa implican un desequilibrio entre la creación y la degradación de proteínas en el cerebro.

"OTULIN podría ser un regulador clave en la creación de un desequilibrio entre la síntesis y la degradación de proteínas y puede causar el envejecimiento cerebral", dijo.

Los investigadores afirmaron que estos hallazgos abren la puerta a muchas nuevas líneas de investigación.

"Estamos desarrollando un proyecto para estudiar el papel de OTULIN en el envejecimiento cerebral. Esta es una gran oportunidad para desarrollar muchos proyectos para investigar más sobre cómo revertir el envejecimiento cerebral y tener un cerebro saludable".

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