Descubren la razón detrás de la dificultad de los nervios dañados para sanar

Investigadores de la Icahn School of Medicine en Mount Sinai identificaron un mecanismo molecular que restringe la capacidad de los nervios dañados para regenerar sus axones. Publicados en la revista Nature, los hallazgos sugieren que bloquear una proteína conocida como receptor de hidrocarburos arílicos (AHR) podría favorecer la regeneración nerviosa y mejorar la recuperación tras lesiones en nervios periféricos o en la médula espinal.

Los axones son extensiones largas de las células nerviosas, o neuronas, que transmiten señales a través de los sistemas nervioso central y periférico. Estas fibras son esenciales para la comunicación entre las células nerviosas. Cuando los axones se dañan o se seccionan, la recuperación depende en gran medida de si las neuronas pueden reconstruir esas conexiones.

Por qué los nervios dañados tienen dificultades para regenerarse

Sin embargo, en mamíferos adultos, las neuronas solo tienen una capacidad limitada para regenerar sus axones. Como resultado, las lesiones que involucran nervios o la médula espinal pueden causar problemas duraderos o permanentes con el movimiento y la sensación. Comprender lo que impide una regeneración más fuerte ha sido un gran desafío para los investigadores.

La nueva investigación señala a la AHR como un regulador importante de cómo las neuronas responden a las lesiones.

"Cuando las neuronas se lesionan, deben lidiar con el estrés mientras intentan regenerar sus axones", afirmó Hongyan Zou, MD, PhD, profesor de Neurocirugía y Neurociencia en la Icahn School of Medicine y autor principal del estudio. "Descubrimos que la AHR funciona como un freno que desplaza a las neuronas hacia el manejo del estrés en lugar de reconstruir conexiones dañadas".

Los investigadores encontraron que la señalización activa de AHR suprime el crecimiento axonal. Al eliminar AHR de las neuronas o usar fármacos para bloquear su actividad, las fibras axonales dañadas se regeneraron con mayor éxito. En modelos de ratones con daño en nervios periféricos y lesiones de la médula espinal, suprimir AHR también condujo a una mejor recuperación del movimiento y la sensación.

Un intercambio entre supervivencia y reparación

Experimentos adicionales ayudaron a explicar por qué AHR tiene este efecto. Tras una lesión, la proteína apoya una respuesta protectora que ayuda a las neuronas a mantener el control de calidad de las proteínas, un proceso conocido como proteostasis. Este sistema ayuda a las neuronas lesionadas a soportar el estrés celular, pero también limita la producción de nuevas proteínas necesarias para reconstruir axones.

Sin AHR activa, las neuronas parecen cambiar de prioridades. Aumentan la producción de nuevas proteínas y activan vías biológicas asociadas con el crecimiento y la regeneración axonal. Los investigadores encontraron que esta respuesta también depende de otro factor llamado HIF-1α, que ayuda a controlar genes involucrados en el metabolismo y la reparación de tejidos.

"Este descubrimiento muestra que las neuronas utilizan AHR para equilibrar la supervivencia y la regeneración", explicó el Dr. Zou. "Al liberar este freno, podemos empujar a las neuronas hacia un estado que favorezca la reparación".

Un papel inesperado para un sensor de toxinas

AHR fue identificada inicialmente por su capacidad para detectar toxinas y contaminantes ambientales, denominados xenobióticos. Los hallazgos más recientes indican que su función se extiende más allá de la detección ambiental. Dentro de las neuronas, AHR parece conectar respuestas al entorno circundante con los procesos celulares que determinan si los axones dañados pueden regenerarse.

Este descubrimiento podría eventualmente tener implicaciones terapéuticas. Varios fármacos diseñados para inhibir AHR ya están en ensayos clínicos para otras condiciones. Esto plantea la posibilidad de que los investigadores puedan algún día investigar fármacos similares como tratamientos para lesiones en nervios periféricos o en la médula espinal.

Avanzando hacia tratamientos potenciales

El trabajo se encuentra en una etapa temprana y se necesitará más investigación antes de que se considere el uso de AHR como objetivo en pacientes. Estudios futuros evaluarán la eficacia de los inhibidores de AHR en diferentes formas de lesiones neurales, identificarán el momento y la dosis de tratamiento apropiados y examinarán cómo suprimir la proteína afecta a otras células involucradas en la respuesta a la lesión.

El equipo de Mount Sinai también planea investigar fármacos que bloqueen AHR y enfoques de terapia génica que reduzcan la actividad de AHR específicamente en neuronas. Los investigadores esperan determinar si estas estrategias pueden mejorar aún más la regeneración axonal y la recuperación tras lesiones de médula espinal, accidentes cerebrovasculares u otras enfermedades neurológicas.

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