CRISPR: una nueva esperanza para tratar cánceres sanguíneos sin afectar células sanas

Un nuevo estudio liderado por investigadores de WashU Medicine en St. Louis reveló que la técnica de edición genética CRISPR podría ofrecer una alternativa eficaz para tratar cánceres sanguíneos agresivos, como la leucemia, sin comprometer las células sanas del paciente. En un ensayo clínico que involucró a 30 pacientes, las células madre modificadas genéticamente lograron establecerse y se mostraron efectivas al proteger a las células sanguíneas de un tratamiento dirigido a la proteína CD33.

La investigación, publicada en la revista Nature Medicine, se llevó a cabo en el Siteman Cancer Center, ubicado en el Barnes-Jewish Hospital, junto con 14 otros centros en Estados Unidos y Canadá. El enfoque consiste en eliminar una proteína específica de las células madre donantes antes de la trasplante, permitiendo que los tratamientos dirigidos a esa proteína ataquen el cáncer, preservando al mismo tiempo las células sanas trasplantadas.

Según el doctor John F. DiPersio, autor principal del estudio y profesor de medicina en WashU Medicine, este enfoque podría superar uno de los principales obstáculos que ha limitado la terapia CAR-T en ciertos tipos de cáncer sanguíneo, como la leucemia mieloide aguda (AML) y el síndrome mielodisplásico (MDS).

El tratamiento CAR-T ha demostrado ser altamente efectivo en algunos cánceres, pero su eficacia ha sido limitada en casos de AML y MDS debido a que muchas proteínas presentes en las células cancerosas también se encuentran en células sanas, incluidas las células madre donantes. Si las células CAR-T son programadas para atacar esas proteínas compartidas, podrían destruir las células madre sanas junto con las cancerosas.

Para abordar este problema, la doctora Miriam Y. Kim, quien comenzó la investigación en la Universidad de Pennsylvania y continuó en el laboratorio de DiPersio, propuso eliminar la proteína CD33 de las células madre sanas. En el ensayo clínico, los pacientes con AML y MDS recibieron células madre donantes modificadas para eliminar CD33, creando células sanguíneas que no serían vulnerables a los tratamientos dirigidos a esta proteína.

"Los resultados de este estudio son alentadores, ya que el trasplante de células madre con CD33 eliminado muestra resultados muy similares a los de un trasplante de células madre estándar", afirmó DiPersio, quien también dirige el Centro de Inmunoterapia Celular y Génica de WashU Medicine. "Esperamos que en el futuro podamos combinar esto con inmunoterapias dirigidas a CD33, como las células CAR-T, para mejorar las opciones de tratamiento para pacientes con estos cánceres sanguíneos agresivos".

Además, se reportó un caso de un paciente con AML de alto riesgo que recibió un trasplante de células madre con CD33 eliminado. Cuando la enfermedad regresó, el paciente fue tratado con células CAR-T dirigidas a CD33, obteniendo una remisión completa y permaneciendo libre de cáncer más de un año después del tratamiento.

La proteína CD33 fue elegida como objetivo de esta estrategia debido a que solo se encuentra en las células formadoras de sangre y no en otros tejidos. La evidencia sugiere que CD33 no es necesaria para el funcionamiento normal de las células madre sanguíneas, ya que las personas nacidas sin esta proteína no presentan problemas de salud relacionados.

Tras un trasplante exitoso con células madre CD33 eliminadas, se espera que las células que aún porten CD33 sean principalmente células cancerosas. Así, una terapia CAR-T o inmunoterapia dirigida a CD33 podría atacar esas células cancerosas mientras deja intactas las células sanguíneas sanas donadas.

El ensayo clínico de fase 1/2 incluyó a 30 adultos con AML o MDS considerados de alto riesgo de recaída. Antes del trasplante, las células madre donantes fueron modificadas con la edición genética CRISPR para eliminar CD33. El producto resultante se denominó tremtelectogene empogeditemcel (trem-cel), desarrollado por Vor Biopharma, que financió el estudio.

Para probar si las células editadas podían soportar un tratamiento dirigido a CD33, los pacientes también recibieron un tratamiento de mantenimiento tras el trasplante. Este tratamiento incluyó el fármaco gemtuzumab ozogamicina, un anticuerpo diseñado para reconocer CD33 y entregar un fármaco anticancerígeno directamente a las células que portan esta proteína.

Todos los pacientes lograron el injerto de las células madre tras 28 días, lo que significa que las células trasplantadas alcanzaron la médula ósea y comenzaron a producir células sanguíneas. Los tiempos de recuperación fueron similares a los observados en trasplantes de células madre estándar, y la supervivencia promedio en el ensayo fue de poco más de 14 meses.

A pesar de que el tratamiento con gemtuzumab ozogamicina puede ayudar a prevenir la recaída, su utilidad se ve limitada por efectos secundarios que incluyen toxicidad hepática y daño a las células sanguíneas sanas. Sin embargo, los pacientes en el ensayo mantuvieron sus recuentos de células sanguíneas, lo que sugiere que el trasplante editado genéticamente los protegió de las caídas severas en los recuentos de células sanguíneas que suelen ocurrir tras un trasplante convencional.

Los efectos secundarios observados durante el tratamiento fueron en general similares a los asociados con los trasplantes de células madre estándar. Se reportaron siete muertes durante el estudio, cuatro relacionadas con la progresión del cáncer y tres vinculadas a complicaciones del trasplante, como insuficiencia renal, toxicidad hepática y sepsis.

El doctor DiPersio concluyó que los hallazgos proporcionan una base para tratamientos futuros que combinen el trasplante de células madre CD33 eliminadas con inmunoterapias dirigidas a CD33. El objetivo es permitir que los médicos ataquen las células cancerosas de manera más agresiva sin destruir las células sanas donadas necesarias para reconstruir el sistema sanguíneo del paciente.

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