Células T contra el cáncer se agotan, pero hallan un método para mantenerlas activas

La inmunoterapia contra el cáncer, que activa las células T, los asesinos especializados del sistema inmunológico, enfrenta un gran desafío: estas células pueden agotarse antes de eliminar el tumor. Esta condición, conocida como agotamiento de células T, impide que mantengan un ataque efectivo o controlen el crecimiento tumoral.

Este problema es particularmente relevante para los inhibidores de puntos de control, medicamentos de inmunoterapia diseñados para eliminar las restricciones biológicas que normalmente limitan la actividad de las células T. Según Santosha Vardhana, MD, PhD, médico e investigador del Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK), "una parte trágica del agotamiento de células T es que la inmunoterapia parece estar funcionando para los pacientes y luego se desvanece".

En el laboratorio de Vardhana, se identificó una molécula de señalización llamada MEK como un factor clave en este proceso de agotamiento. Los estudios en animales sugirieron que bloquear MEK podría ralentizar el agotamiento de las células T y, potencialmente, hacer que la inmunoterapia sea más efectiva.

"Estamos emocionados por aplicar este hallazgo para mejorar múltiples formas de inmunoterapia", afirmó Vardhana. "Los inhibidores de MEK aprobados por la FDA ya están disponibles, por lo que este enfoque podría probarse en humanos sin mucho retraso".

Cómo MEK impulsa el agotamiento de las células T

Recientemente, los científicos comenzaron a comprender los procesos que causan el agotamiento de las células T. En 2020, el laboratorio de Vardhana identificó un componente importante del problema: el metabolismo de las células, es decir, los procesos químicos que utilizan para convertir nutrientes en energía.

Cuando las células T están expuestas continuamente a antígenos tumorales, las mitocondrias dentro de las células pueden sobrecargarse. Las mitocondrias son responsables de transformar nutrientes en energía que las células pueden usar. Vardhana explicó que "hay una gran demanda metabólica impuesta a medida que las células T encuentran células cancerosas y tratan de producir proteínas citotóxicas".

Si MEK se vuelve excesivamente activo, puede llevar eventualmente a las células T a un estado de agotamiento terminal, donde la inmunoterapia ya no puede reactivarlas. "Nos dimos cuenta de que el agotamiento de las células T no es simplemente una pérdida de función; refleja un desequilibrio entre lo que se les pide hacer y la energía que tienen disponible", señaló Tanmana Mitra, PhD, estudiante en el laboratorio de Vardhana.

El equipo descubrió que las células T agotadas no eran metabólicamente inactivas, sino que estaban altamente activas. Al tratar las células con inhibidores de MEK, las células T se multiplicaron más mientras consumían menos energía. "Esa paradoja nos llevó a preguntarnos a dónde iba toda esa energía, y descubrimos que estas células estaban invirtiendo enormes recursos en la producción de proteínas", explicó Mitra.

Ayudando a las células T a mantener el ritmo

Los hallazgos sugirieron que reducir la señalización de MEK podría disminuir la presión sobre las células T para fabricar continuamente proteínas citotóxicas. Esto, a su vez, permitiría que algunas de las células se mantuvieran activas y capaces de renovarse durante más tiempo, potencialmente extendiendo la efectividad de la inmunoterapia.

El concepto es similar a mantener un ritmo durante un viaje largo en lugar de conducir a toda velocidad desde el principio hasta el final. Reducir la intensidad puede ayudar a conservar suficiente combustible para seguir adelante. En modelos de laboratorio, bloquear la señalización de MEK permitió que las células T persistieran incluso en las difíciles condiciones que rodean a un tumor.

No obstante, los investigadores advierten que suprimir MEK no será el enfoque correcto para todos los pacientes con cáncer.

El agotamiento de células T también puede ser protector

Los científicos comprenden ahora que el agotamiento de células T es más complicado que simplemente tener células inmunitarias que pierden fuerza. La inmunóloga del MSK Andrea Schietinger, PhD, encontró que las células T pueden entrar en un estado de agotamiento como un mecanismo de supervivencia. Al reducir su actividad, evitan sobreestimularse y morir.

"A medida que hemos aprendido más sobre el agotamiento de células T", dijo Vardhana, "hemos comprendido cada vez más que no se trata de que las células T agotadas sean malas, así que intentemos revertir el proceso con un medicamento. En cambio, el agotamiento es más un estado de equilibrio que permite a las células sobrevivir y seguir adelante, casi como un 'modo seguro' para las células T".

Cuando una célula T ataca activamente el cáncer y produce proteínas citotóxicas, sus mitocondrias deben convertir nutrientes de los alimentos en adenosina trifosfato (ATP), la molécula que las células utilizan principalmente para almacenar y transferir energía.

Consideraciones para el uso de inhibidores de MEK

Vardhana destacó que los inhibidores de MEK deben utilizarse de manera selectiva. Dos factores pueden indicar que un paciente es propenso a responder bien a la inmunoterapia:

1. Los tumores son pequeños.
2. Los pacientes tienen un alto número de células inmunitarias atacando el tumor, generalmente porque el tumor tiene muchas mutaciones que lo hacen reconocible.

"En estos pacientes, la conservación de células T no es tan importante", dijo. "Es como estar en un auto con 1/8 de tanque, pero puedes ver la línea de meta. En estos pacientes, simplemente dejarías que el auto siga consumiendo gasolina, es decir, tomar el enfoque tradicional de inmunoterapia. Estos son los pacientes en los que probablemente no se necesita la inhibición de MEK".

La situación puede ser diferente para pacientes con tumores grandes o relativamente pocas células inmunitarias que combaten el tumor. Su respuesta inmunitaria puede no ser lo suficientemente potente como para eliminar el cáncer rápidamente. En esos casos, crear una respuesta más lenta y sostenida con un inhibidor de MEK podría ayudar a las células T a permanecer presentes durante más tiempo, incluso si están parcialmente agotadas.

Posibles aplicaciones en la inmunoterapia contra el cáncer

Vardhana mencionó que la inhibición de MEK aplicada cuidadosamente podría mejorar varios tipos de inmunoterapia. En particular:

• Inhibidores de puntos de control: La inhibición de MEK ya ha mostrado efectividad en melanoma cuando se combina con inhibidores de puntos de control y un tratamiento dirigido conocido como inhibidor de BRAF.
• Terapia con células T CAR: "Creemos que este enfoque podría aumentar drásticamente la persistencia de las células T, que ha sido un gran problema con la terapia con células T CAR", afirmó Vardhana.
• Terapia con linfocitos infiltrantes de tumor (TIL): Este tratamiento aprovecha las células inmunitarias que ya han estado atacando el cáncer de un paciente y expande su número. Utilizar la inhibición de MEK antes o después de la terapia TIL podría ayudar a que los TIL más efectivos sobrevivan más tiempo.
• Anticuerpos bispecíficos: Estas proteínas fabricadas en laboratorio están diseñadas para unirse a dos objetivos diferentes al mismo tiempo. Pueden activar fuertemente las células T, pero esa intensa estimulación también puede contribuir al agotamiento.

"Este estudio muestra la importancia de comprender los principios fundamentales de la biología de las células T: lo que establece el equilibrio entre la conservación de energía y la fuerte actividad contra el cáncer", concluyó Vardhana. "Una vez que sepamos la respuesta a eso, las posibilidades terapéuticas realmente comienzan a expandirse".

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