Descubren una nueva capa del Alzheimer oculta en el genoma humano

Un grupo de investigadores de la Universidad de Pittsburgh, la Universidad de Carnegie Mellon y la Universidad de Washington descubrió una característica previamente inexplorada de la enfermedad de Alzheimer que podría ayudar a identificar nuevos enfoques para su tratamiento.

El estudio, publicado en la revista Science, demostró que la organización tridimensional del genoma varía en ciertas células cerebrales de personas con Alzheimer. Los científicos del Departamento de Biología Computacional de Carnegie Mellon, el Departamento de Neurobiología de Pitt y otras instituciones colaboradoras vincularon estos cambios en la estructura del genoma con alteraciones en la actividad genética y la organización del tejido cerebral.

Para construir esta imagen detallada, el equipo combinó tecnología de células individuales, mapeo espacial del tejido cerebral y un modelo de aprendizaje profundo recientemente desarrollado.

Mirando más allá de la amiloide y tau

"La enfermedad de Alzheimer no puede entenderse capa por capa", afirmó Jian Ma, profesor de Biología Computacional que lideró y supervisó el estudio. "La estructura 3D del genoma es una capa reguladora fundamental que ayuda a conectar la secuencia de ADN con la actividad genética. Al integrar el plegamiento del genoma, el estado celular y el contexto del tejido, podemos avanzar más allá de la catalogación de los cambios asociados con la enfermedad hacia la comprensión de cómo se entrelazan y qué mecanismos probar a continuación".

El ADN no se encuentra en las células como una simple cadena recta, sino que se pliega en una estructura tridimensional compleja que determina qué genes son accesibles y están activos. Por lo tanto, los cambios en esa organización física pueden influir en cómo funcionan las células.

Los investigadores examinaron muestras postmortem del córtex prefrontal, una región en la parte frontal del cerebro. El tejido provenía de personas con y sin Alzheimer que participaron en un estudio de demencia a largo plazo y luego donaron sus cerebros para investigación.

El equipo utilizó GAGE-seq, una técnica que puede medir tanto la expresión genética como los contactos tridimensionales del genoma dentro de la misma célula. Estas mediciones se combinaron con mapas transcriptómicos espaciales, que preservan información sobre dónde ocurre la actividad genética dentro del tejido cerebral intacto.

Al unir estos conjuntos de datos, los investigadores pudieron conectar la organización física del genoma con la regulación genética, mientras también observaban dónde aparecieron los cambios moleculares y celulares relacionados con el Alzheimer dentro del tejido circundante.

Una nueva capa de biología del Alzheimer

"Nuestro estudio representa un avance importante en la comprensión de lo que sale mal en la enfermedad de Alzheimer", dijo Hansruedi Mathys, profesor asistente de neurobiología en Pitt, quien dirigió la parte del estudio en esa universidad. "Conocemos los clásicos signos distintivos de la enfermedad de Alzheimer: la acumulación de placas de amiloide-beta y enredos de tau, pero nuestros resultados establecen alteraciones en la cromatina de orden superior como un componente de la patología molecular asociada con la enfermedad, que actualmente afecta a siete millones de estadounidenses, un número que sigue creciendo".

Las placas de amiloide beta y los enredos de tau son algunas de las características biológicas mejor conocidas de la enfermedad de Alzheimer. Los nuevos hallazgos sugieren que los cambios en la cromatina, el material compuesto de ADN y proteínas asociadas que empaquetan el genoma dentro de las células, también deberían considerarse parte del paisaje molecular de la enfermedad.

La IA conecta el plegamiento del genoma con la actividad genética

Otra parte importante de la investigación fue Hicformer, un modelo de inteligencia artificial desarrollado para investigar cómo la estructura del genoma puede influir en el comportamiento celular. El modelo combina información de secuencias de ADN con patrones amplios de plegamiento del genoma y mapas detallados que muestran dónde diferentes secciones de ADN contactan físicamente entre sí.

Utilizando estas entradas, Hicformer predice la actividad genética en diferentes tipos de células. Xinyue Lu, estudiante de doctorado en Biología Computacional que co-lideró la investigación, describió el sistema como un banco de pruebas computacional que puede ser utilizado para explorar cómo los cambios en el plegamiento del genoma podrían alterar la actividad genética.

"Medir la actividad genética y el plegamiento del genoma en la misma célula nos permite conectar directamente la estructura de los cromosomas con los programas genéticos relacionados con la enfermedad", indicó Yang Zhang, científico de proyectos en el Departamento de Biología Computacional que también co-lideró la investigación. "A través de varios tipos de células cerebrales, esta vista emparejada reveló una firma consistente de reorganización del genoma en 3D en la enfermedad de Alzheimer y nos ayudó a priorizar regiones regulatorias para futuras investigaciones mecánicas y terapéuticas".

La organización del ADN se vuelve menos distinta

Los investigadores identificaron varias diferencias consistentes en la arquitectura del genoma de células de personas con enfermedad de Alzheimer. Grandes secciones del genoma normalmente están organizadas en regiones activas e inactivas relativamente distintas, conocidas como compartimentos. En las células de Alzheimer, esos límites parecían menos definidos. Los investigadores describen este patrón como "aumento del entrelazamiento de compartimentos".

Varios tipos de células cerebrales también mostraron menos interacciones entre secciones cercanas del genoma y más contactos entre regiones ubicadas más lejos. Las células con un mayor entrelazado de compartimentos tendieron a tener niveles generales de actividad genética más bajos.

El equipo también observó interacciones más débiles entre genes y elementos reguladores cercanos que normalmente ayudan a controlar si esos genes están activados o desactivados. Al mismo tiempo, algunos contactos a distancias intermedias se volvieron más fuertes.

Estas diferencias estructurales se asociaron con una actividad reducida en programas involucrados en neuronas y sinapsis, junto con cambios en el metabolismo y respuestas al estrés celular. Los investigadores también encontraron vínculos con programas relacionados con la senescencia en microglía, células inmunes en el cerebro que desempeñan roles importantes en el mantenimiento de la salud cerebral y la respuesta a daños.

Pistas potenciales para futuros tratamientos del Alzheimer

Cuando los investigadores mapearon estos cambios moleculares a través del tejido cerebral intacto, encontraron que la reorganización del genoma estaba conectada no solo a la actividad genética alterada, sino también a diferencias en cómo se organizaban las células cerebrales dentro del tejido.

Los resultados establecen la organización tridimensional del genoma como otra capa importante de la biología de la enfermedad de Alzheimer. También proporcionan a los investigadores un marco para probar qué cambios en la arquitectura del genoma podrían contribuir directamente a la enfermedad.

Los estudios futuros pueden investigar si ciertos cambios estructurales ayudan a impulsar la progresión del Alzheimer y si alguna de las regiones regulatorias afectadas podría eventualmente convertirse en un objetivo para nuevas terapias.

La investigación fue apoyada por subvenciones de los Institutos Nacionales de Salud. Otros autores de CMU incluyeron a los estudiantes de doctorado Shahul Alam y Shike Wang y al asociado de investigación postdoctoral Junjie Tang. Otros autores de Pitt incluyen a los estudiantes de doctorado Alexander K. Kunisky y Jude Baroudi, y a los becados de investigación post-bachillerato Sahar y Sahel Ghorbanikalateh, así como al académico visitante Shihan Wang. El equipo incluyó investigadores del Broad Institute del MIT y Harvard, la Universidad de California, Los Ángeles, la Universidad de Washington y el Rush Alzheimer's Disease Center.

Temas