Un innovador tratamiento inyectable ayuda a reparar el cerebro tras un accidente cerebrovascular

Un equipo de ingenieros biomédicos de la Universidad de Duke creó un biomaterial inyectable que podría ayudar al cerebro a recuperarse de los daños provocados por un accidente cerebrovascular isquémico. En experimentos realizados con ratones, el material transformó la cavidad creada por la pérdida de tejido cerebral en un entorno más favorable para la curación.

El tratamiento activó las propias células inmunitarias del cuerpo, promovió la formación de nuevos vasos sanguíneos, apoyó cambios en el tejido neural y mejoró la función motora de los animales. Los hallazgos fueron publicados en la revista Cell Biomaterials.

El desafío de reparar el tejido cerebral tras un accidente cerebrovascular

Cada año, millones de personas sufren accidentes cerebrovasculares isquémicos, que ocurren cuando un coágulo de sangre bloquea el flujo sanguíneo a una parte del cerebro. Los tratamientos de emergencia, como los fármacos para disolver coágulos y los procedimientos para removerlos físicamente, pueden restaurar la circulación y ayudar a salvar el tejido cerebral viable. Sin embargo, una vez que el tejido cerebral ha muerto, restaurar el flujo sanguíneo no puede reemplazar lo que ya se ha perdido.

Los accidentes cerebrovasculares severos pueden destruir grandes cantidades de tejido, dejando una cavidad donde antes había tejido cerebral sano. Después de que los médicos retiran el coágulo, la recuperación depende en gran medida de la rehabilitación. Esta ayuda a los circuitos cerebrales sobrevivientes a adaptarse, pero no reconstruye directamente la región dañada.

"Una vez que se ha perdido tejido cerebral, restaurar el flujo sanguíneo ya no es suficiente", afirmó Tatiana Segura, profesora distinguida de ingeniería biomédica en Duke. "Nuestro objetivo es diseñar el espacio lesionado para que los procesos de reparación inmunológica, vascular y neural puedan comenzar a trabajar juntos".

Construyendo un andamiaje para la reparación cerebral

Segura y su equipo se propusieron crear un entorno dentro de la cavidad del accidente cerebrovascular que pudiera soportar varios tipos de reparación simultáneamente. Utilizaron MAPS, o andamiajes de partículas microporosas, que consisten en micropartículas de hidrogel individuales que se ensamblan en una estructura porosa. Los espacios abiertos proporcionan un marco que las células pueden utilizar para reconstruir el tejido neural.

Basándose en éxitos anteriores con el biomaterial, los investigadores querían determinar si también podían utilizar el sistema inmunológico del cuerpo para guiar y fortalecer el proceso de reparación. Para ello, se enfocaron en los astrocitos, células en forma de estrella que desempeñan papeles importantes en la función cerebral normal y responden rápidamente cuando el cerebro se lesiona.

Los astrocitos se comunican con las células circundantes, en parte, mediante la liberación de vesículas extracelulares (EVs), que son paquetes extremadamente pequeños que transportan proteínas, lípidos y material genético que pueden influir en el comportamiento de otras células.

Manteniendo las señales de reparación donde son necesarias

Los investigadores recolectaron EVs de astrocitos cultivados en laboratorio y los probaron con diferentes moléculas de señalización diseñadas para atraer células inmunitarias, fomentar la reparación de vasos sanguíneos y mejorar la función. En lugar de simplemente inyectar los EVs en el área dañada, los científicos los unieron químicamente a las superficies de las micropartículas de hidrogel. Esto mantuvo las señales concentradas dentro del andamiaje, dando a las células entrantes una mejor oportunidad de encontrarlas.

"No estamos simplemente colocando un material en el cerebro", dijo Segura. "Estamos diseñando un entorno local que puede coordinar varias partes de la respuesta de reparación".

Una combinación de señales destacó. IL-4 y C1q fueron particularmente efectivos para atraer células inmunitarias potencialmente útiles a la región lesionada, incluyendo macrófagos y una población sorprendentemente persistente de neutrófilos.

Un papel inesperado para los neutrófilos

Los neutrófilos suelen estar relacionados con la inflamación y el daño tisular durante las etapas iniciales de un accidente cerebrovascular. Los nuevos resultados sugieren que su papel puede ser más complicado. En un momento posterior tras la lesión, y rodeados de las señales y el entorno material adecuados, los neutrófilos pueden en cambio ayudar a apoyar la reparación del tejido.

Los investigadores probaron su importancia reduciendo la población de células inmunitarias ricas en neutrófilos. Al hacerlo, la formación de vasos sanguíneos disminuyó considerablemente y el andamiaje sufrió menos remodelación. El resultado indicó que estas células inmunitarias estaban desempeñando un papel importante en la respuesta de curación.

"Este resultado cambia cómo pensamos sobre los neutrófilos después de un accidente cerebrovascular", dijo Shangjing Xin, científico líder del estudio y becario postdoctoral en el laboratorio de Segura. "Su papel parece depender de cuándo llegan, dónde se encuentran y las señales que reciben de su entorno. Nuestro estudio demuestra una estrategia de ingeniería potencial para reclutar y retener estas células en el momento adecuado".

Nuevos vasos sanguíneos y crecimiento neural

A medida que las células inmunitarias ingresaron al área tratada, nuevos vasos sanguíneos también se formaron en toda la cavidad del accidente cerebrovascular. Los investigadores encontraron más fibras axonales tanto dentro como alrededor de la región lesionada. Los axones son estructuras esenciales que permiten a las células cerebrales transmitir señales.

Los cambios biológicos se acompañaron de mejoras en el movimiento. Los ratones tratados con el andamiaje optimizado se desempeñaron mejor en una prueba de caminata en cuadrícula diseñada para medir errores en la colocación de las extremidades anteriores. A las ocho semanas, su rendimiento no pudo diferenciarse estadísticamente del de los ratones de control sanos. La mejora también persistió durante el resto del estudio.

El andamiaje fue esencial

Los investigadores también probaron si las vesículas extracelulares podían producir efectos similares sin el andamiaje biomaterial. No pudieron. Los EVs administrados sin el andamiaje MAP no lograron producir una reparación comparable de los vasos sanguíneos. Ese hallazgo sugiere que el biomaterial hacía más que simplemente transportar señales terapéuticas al cerebro. Su arquitectura porosa, combinada con su capacidad para mantener las señales de EV concentradas en la región dañada, parecía ser crítica para la respuesta de reparación.

Aún en una etapa temprana de tratamiento

A pesar de los resultados prometedores, el enfoque sigue siendo preclínico. Hasta ahora, los investigadores han probado el tratamiento en modelos de ratón inyectando el material directamente en el área dañada del cerebro. Se necesitará más investigación para evaluar la seguridad, entender con precisión cómo diferentes poblaciones de células inmunitarias influyen en la recuperación y determinar si el tratamiento funciona en modelos más grandes que se asemejen más a un accidente cerebrovascular humano.

Los investigadores también obtienen actualmente los EVs de astrocitos primarios de rata. Como siguiente paso, el laboratorio de Segura investiga los EVs producidos por astrocitos derivados de células madre pluripotentes inducidas humanas. Estas células podrían ofrecer una fuente más escalable y clínicamente relevante, al tiempo que otorgan a los investigadores un mayor control sobre las señales contenidas dentro de los EVs.

"No se restaura un ecosistema simplemente conteniendo el daño inicial", dijo Segura. "Hay que crear las condiciones que permitan que la vida regrese. Así es como pensamos en la cavidad del accidente cerebrovascular. El material no está destinado a reproducir el cerebro en sí, sino a crear un entorno donde las propias células del cuerpo puedan entrar, comunicarse y participar en la reconstrucción del tejido vascularizado".

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