Científicos revelan instrucciones ocultas que construyen el cerebro humano

Antes del nacimiento, el cerebro humano se forma a través de una serie compleja de decisiones celulares. En el centro de este proceso se encuentran las células gliales radiales, un tipo especial de célula madre que ayuda a crear muchas de las características que distinguen al cerebro humano.

Estas células producen una gran cantidad de neuronas y células de soporte que conforman la corteza cerebral, la región del cerebro involucrada en el pensamiento, la memoria y el lenguaje. Se cree que las células gliales radiales también contribuyen a la expansión inusualmente grande de la corteza humana en comparación con otras especies. Aunque la mayoría desaparece antes del nacimiento, células similares pueden aparecer nuevamente en cánceres cerebrales por razones que los científicos aún no comprenden completamente.

"Las células gliales radiales son las células más fascinantes que han existido", afirmó Aparna Bhaduri, profesora asistente de química biológica en la Escuela de Medicina David Geffen de UCLA. "Son clave para hacernos humanos. Pero también están en el centro de muchos trastornos neurodesarrollacionales y neuropsiquiátricos, así como del cáncer, por lo que entender cómo toman decisiones es un primer paso para comprender cómo surgen esas condiciones".

Dos nuevos estudios publicados en Cell y Science ofrecen una mirada más cercana a cómo las células gliales radiales toman esas decisiones de desarrollo. Bhaduri y sus colegas descubrieron que estas células responden a dos tipos muy diferentes de información: la forma en que procesan los nutrientes y las señales físicas directas de otra parte del cerebro en desarrollo. Juntas, estas conclusiones ofrecen nuevas perspectivas sobre cómo la corteza humana produce su notable variedad de tipos celulares.

El metabolismo ayuda a dirigir las células madre del cerebro

En el estudio publicado en Cell, los investigadores crearon un mapa detallado del metabolismo en la corteza humana en desarrollo. El proyecto fue una colaboración entre el laboratorio de Bhaduri y el de Heather Christofk, liderado por los co-primeros autores Jessenya Mil y José Soto.

Para crear el atlas, el equipo analizó tejido humano donado junto con organoides cerebrales cultivados a partir de células madre. Sus resultados llevaron a una conclusión inesperada: el metabolismo no solo apoya el desarrollo cerebral en segundo plano, sino que puede influir activamente en qué tipos de células se producen.

Los investigadores encontraron que las células gliales radiales dependen en gran medida de la vía de pentosa fosfato, un proceso metabólico que utiliza glucosa para producir materiales necesarios para las células que se dividen rápidamente.

Cuando los científicos redujeron la cantidad de glucosa disponible o interfirieron con esta vía, las células madre cambiaron lo que producían. Comenzaron a generar más neuronas inhibitorias y otros tipos celulares que normalmente aparecen más tarde en el desarrollo.

"Lo sorprendente es que el metabolismo no es solo algo pasivo que sucede en segundo plano", explicó Bhaduri, quien es miembro del Centro de Investigación de Células Madre de UCLA y del Centro Integral de Cáncer Jonsson de UCLA. "Puede realmente controlar cómo las células madre toman decisiones".

Los resultados podrían ayudar a los científicos a investigar cómo la nutrición materna, los trastornos metabólicos y otras influencias ambientales afectan el cerebro en desarrollo. El atlas metabólico también proporciona uno de los recursos más detallados hasta ahora para los investigadores que estudian el metabolismo durante el desarrollo cerebral humano.

Una señal llega temprano desde el tálamo

El segundo estudio, publicado en Science y liderado por la primera autora Claudia Nguyen, examinó una fuente de información de desarrollo completamente diferente. Esta vez, los investigadores se centraron en las señales que provienen del tálamo, una estructura profunda en el cerebro que ayuda a transmitir información a través del sistema nervioso.

Los científicos han sabido durante años que las neuronas en el tálamo envían proyecciones largas hacia la corteza. Estas fibras similares a cables eventualmente forman conexiones con neuronas corticales específicas. Sin embargo, los estudios anatómicos han demostrado que en los humanos, las proyecciones llegan a la corteza mucho antes de que se establezcan esas conexiones finales.

Eso planteó una pregunta importante: ¿por qué las fibras llegan tan temprano?

Utilizando "assembloides" cerebrales derivados de células madre humanas, los investigadores de UCLA encontraron parte de la respuesta. Las proyecciones talámicas tocan físicamente a las células gliales radiales mientras el cerebro aún se está desarrollando.

Ese contacto cambió el comportamiento de las células madre. Les hizo producir más neuronas excitatorias, las neuronas portadoras de señales primarias en la corteza. El efecto fue especialmente fuerte para las neuronas de las capas superiores, que están particularmente ampliadas en el cerebro humano.

"Ya sabíamos que estas proyecciones influyen en cómo se desarrolla la corteza", dijo Bhaduri. "Lo que encontramos específicamente es que esta influencia proviene de una conexión física real entre las proyecciones y las células gliales radiales, un punto de contacto que no se había identificado antes y que probablemente no existe en roedores".

Un gen relacionado con el autismo entra en escena

Los investigadores conectaron esta interacción física con NRXN1, un gen que ya se conoce por ayudar a las neuronas a formar conexiones entre sí. Las mutaciones en NRXN1 se han asociado previamente con el trastorno del espectro autista.

Para investigar su papel, el equipo creó assembloides a partir de células de pacientes que portaban una mutación en NRXN1. En estos modelos, las señales talámicas alteradas se comportaron de manera diferente a las señales producidas por células no afectadas.

Esos cambios desplazaron el equilibrio entre el número de células madre y las neuronas que generaron. El resultado ofrece a los investigadores una posible forma de estudiar cómo las perturbaciones tempranas en el desarrollo cerebral podrían influir en la formación de la corteza.

El cerebro en desarrollo está en comunicación constante

Aunque los dos estudios se centraron en mecanismos muy diferentes, apuntan hacia la misma idea más amplia. Uno examinó el metabolismo, mientras que el otro exploró las conexiones neuronales, y ambos mostraron que las células gliales radiales no toman sus decisiones de forma aislada. Su comportamiento está continuamente moldeado por señales del entorno que las rodea.

Los estudios también demuestran cómo la tecnología de organoides ha cambiado drásticamente el estudio del desarrollo cerebral humano. Hace aproximadamente una década, los científicos tenían pocas formas prácticas de investigar directamente cómo se comportan las células madre neuronales humanas de manera única.

Hoy, los organoides cerebrales y modelos relacionados permiten a los investigadores recrear características importantes del desarrollo cerebral humano en el laboratorio. Estos sistemas también hacen posible plantear preguntas que no pueden abordarse únicamente a través de modelos animales.

Bhaduri espera que los hallazgos alienten a los científicos a ver el metabolismo y las conexiones celulares físicas como impulsores activos del desarrollo en lugar de procesos de fondo.

"En última instancia, estos estudios nos dan un vistazo bajo el capó de cómo estas células toman decisiones", concluyó. "Entender esas decisiones es un primer paso hacia la comprensión del desarrollo cerebral normal, la vulnerabilidad a enfermedades y, potencialmente, cómo operan programas similares de células madre en el cáncer cerebral".

Esta investigación fue apoyada por los Institutos Nacionales de Salud, la Fundación Nacional de Ciencia, la Fundación de Investigación del Cerebro y el Comportamiento, la Fundación Alfred P. Sloan, la Fundación Rose Hills, el Fondo Esther A. y Joseph Klingenstein, la Fundación Simons, la Iniciativa BRAIN de los NIH, la Red de Atlas de Células, la Fundación Internacional para la Investigación Ética, el Programa de Capacitación en Investigación de Células Madre del Centro de Investigación de Células Madre de UCLA y el Programa de Becarios de Investigación de Células Madre de UCLA.

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