CRISPR transforma el cáncer de próstata en un blanco para la inmunoterapia

El cáncer de próstata es conocido por su resistencia a la inmunoterapia, un tratamiento que ayuda al sistema inmunológico a identificar y destruir tumores. Sin embargo, un equipo de investigadores de la Universidad de Rochester Medicina desarrolló una innovadora tecnología de ARN que podría hacer que estos tumores sean mucho más vulnerables a un ataque inmunológico.

La mayoría de los tumores prostáticos son considerados "fríos" en términos inmunológicos, ya que atraen muy pocas células T, que son cruciales para la respuesta inmune. Sin suficientes células T en el tumor, la inmunoterapia tiene pocas posibilidades de éxito. En estudios de laboratorio, los científicos utilizaron una herramienta basada en CRISPR para modificar el ARN dentro de las células de cáncer de próstata, logrando que los tumores sean más visibles y atractivos para las células inmunitarias que combaten el cáncer.

Los hallazgos, publicados en la revista Nature Biomedical Engineering, demostraron que esta tecnología mejoró la respuesta de los tumores prostáticos a la terapia de inhibidores de puntos de control inmunológico en ratones. Se observó un aumento en la entrada de células inmunitarias al tumor, donde atacaron y destruyeron las células cancerosas.

El Dr. Eric J. Wagner, coautor del estudio, destacó: "La inmunoterapia es una forma revolucionaria de tratar el cáncer, ya que evita el uso de medicamentos dañinos que pueden afectar a las células sanas. Sin embargo, algunos tipos de cáncer responden bien a la inmunoterapia, mientras que otros desarrollan resistencia o no responden en absoluto. Nuestra herramienta fortalece la capacidad del sistema inmunológico para eliminar el cáncer y podría utilizarse junto con las inmunoterapias existentes en el cáncer de próstata y otros tipos de tumores fríos".

Resistencia del cáncer de próstata a la inmunoterapia

El trabajo se originó a partir de un descubrimiento realizado por el equipo de Wagner hace 12 años, cuando estudiaban el glioblastoma, un tipo de cáncer cerebral. Encontraron que muchos ARN mensajeros (ARNm) en las células tumorales eran más cortos de lo normal. Investigaciones posteriores mostraron que este acortamiento ocurre en diversos tipos de cáncer y puede ayudar a los tumores a adaptarse, sobrevivir y evadir el tratamiento.

El ARNm transporta instrucciones genéticas desde el ADN a la maquinaria de producción de proteínas de la célula. Los ARNm acortados tienden a ser más estables y, al igual que algunos animales que se hacen más pequeños para protegerse, estos ARNm compactos tienen menos área expuesta y son menos propensos a ser "consumidos" por enzimas dentro de la célula.

Además, los ARNm cortos son más difíciles de regular para las células. Al permanecer activos por períodos más largos, pueden continuar produciendo grandes cantidades de proteínas y difundir sus efectos sin los controles celulares normales.

La señal inmune que destruye las células cancerosas

Una razón por la que un tumor puede volverse inmune frío es la pérdida del complejo MHC-1, que actúa como una señal molecular que ayuda a las células T a reconocer las células tumorales. Sin este complejo, las células malignas se vuelven mucho más difíciles de identificar y eliminar por el sistema inmunológico.

Los investigadores descubrieron una cadena de eventos que explica cómo el cáncer de próstata apaga esta señal:

• Un proteína específica, llamada SPSB1, destruye el complejo MHC-1.

• En el cáncer de próstata, el ARNm que lleva las instrucciones para crear esta proteína está acortado, lo que resulta en una producción excesiva de la misma.

• Más proteína SPSB1 significa menos complejo MHC-1.

• Menos complejo MHC-1 hace que la inmunoterapia sea inútil, ya que no hay un imán para atraer células T al tumor.

CRISPR restaura el imán inmune del tumor

El equipo de investigación, liderado por científicos de la Universidad de Duke, creó una terapia innovadora diseñada para restaurar la longitud normal del ARNm que produce SPSB1. Utilizando un sistema de CRISPR Cas13 basado en ARN, los investigadores forzaron el ARNm acortado de SPSB1 a re-alargarse.

Las herramientas de CRISPR generalmente funcionan cortando ADN o ARN. Sin embargo, en este caso, el sistema fue diseñado para unirse a una sección específica del ARNm en lugar de cortarlo. Al unirse a esa ubicación, la herramienta impidió que las células cancerosas alcanzaran y acortaran el extremo del ARNm.

Al mantener el ARNm en su longitud normal, se redujo la cantidad de proteína SPSB1 producida por las células cancerosas, lo que permitió que el complejo MHC-1 regresara.

Una vez restaurado el complejo MHC-1, la terapia de inhibidores de puntos de control inmunológico se volvió mucho más efectiva contra los tumores prostáticos. Los investigadores realizaron un análisis detallado de los resultados y no encontraron efectos secundarios detectables del tratamiento experimental con CRISPR.

Wagner afirmó: "Nadie ha hecho esto antes. Es un excelente modelo preclínico que demuestra que los ARNm pueden ser forzados a re-alargarse y, cuando lo hacen, hay beneficios terapéuticos. El cáncer es muy astuto en su evolución, pero no es un mago. Si podemos atacarlo con inmunoterapia y otro fármaco sinérgico que potencie la respuesta inmune, podríamos potencialmente curarlo. No podrá evolucionar lo suficientemente rápido".

Pruebas de la tecnología en otros tumores fríos

Wagner, quien también es miembro del programa de investigación de Genética, Epigenética y Metabolismo del Instituto Wilmot de Cáncer, planea investigar si este enfoque puede funcionar en otros cánceres fríos. Su equipo recibió recientemente financiación inicial del Instituto Wilmot y del Centro de Cáncer Integral Roswell Park para probar la tecnología en el cáncer de páncreas, otro tipo de tumor que a menudo responde mal a la inmunoterapia.

La investigación fue financiada por el Instituto Nacional del Cáncer de los Institutos Nacionales de Salud.

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