Científicos descubren cómo una bacteria intestinal común puede provocar cáncer de colon

Investigadores de Johns Hopkins han realizado un descubrimiento significativo sobre el vínculo entre una bacteria intestinal común y el cáncer colorrectal. Durante casi dos décadas, se había conocido que la bacteria Bacteroides fragilis produce una toxina que daña el colon y favorece la formación de tumores, pero no se entendía cómo esta toxina se adhiere a las células intestinales. Ahora, el equipo de científicos ha identificado un paso crucial en este proceso, lo que podría abrir nuevas vías para proteger el colon.

El avance provino de un grupo de expertos del Kimmel Cancer Center de Johns Hopkins, junto con el Bloomberg-Kimmel Institute for Cancer Immunotherapy y la School of Medicine de la misma universidad. Sus hallazgos, publicados en la revista Nature, revelan que una proteína llamada claudin-4 actúa como el punto de anclaje esencial para la toxina bacteriana conocida como BFT.

Más alentador aún, los investigadores han desarrollado un señuelo molecular que intercepta la toxina antes de que pueda dañar las células del colon. Este enfoque logró proteger a ratones de los efectos nocivos de la toxina, sugiriendo un nuevo método para prevenir el daño bacteriano asociado con el cáncer colorrectal. La investigación recibió apoyo parcial de los National Institutes of Health.

"Hemos realizado varios intentos a lo largo del tiempo para identificar el receptor, por lo que este es un momento emocionante", comentó la autora principal Cynthia Sears, M.D., profesora de inmunoterapia contra el cáncer en Johns Hopkins. "Comprender cómo funcionan las toxinas bacterianas puede abrir puertas a nuevos enfoques para la detección y terapia de enfermedades asociadas, incluyendo la diarrea, el cáncer colorrectal y las infecciones en el torrente sanguíneo".

La investigación se centra en Bacteroides fragilis, una bacteria que puede encontrarse en los intestinos de hasta el 20% de las personas sanas. Aunque la presencia de esta bacteria no significa automáticamente que alguien desarrollará cáncer, ciertas cepas producen una toxina potente capaz de alterar el revestimiento protector del colon, causando inflamación y fomentando el crecimiento tumoral.

La toxina, conocida como B. fragilis toxina o BFT, ha estado bajo investigación durante años. En un estudio emblemático de 2009 publicado en Nature Medicine, Sears y sus colegas demostraron que la toxina podía promover el desarrollo de tumores en el colon, estableciendo una conexión importante entre las bacterias productoras de toxinas, la inflamación crónica y el cáncer colorrectal.

Experimentos anteriores también habían revelado que BFT daña una proteína llamada E-cadherin, que ayuda a mantener unidas a las células vecinas y a preservar la barrera protectora del colon. Cuando esta proteína se rompe, la barrera se ve comprometida, lo que potencialmente permite que sustancias y bacterias dañinas interfieran con el tejido circundante.

Sin embargo, una pregunta crítica permanecía sin respuesta. Aunque BFT podía descomponer E-cadherin, la toxina no parecía unirse directamente a esa proteína. Los investigadores sospechaban que otra molécula estaba ayudando a la toxina a alcanzar su objetivo, pero los intentos repetidos de identificarla habían fracasado.

Para resolver el misterio, los investigadores recurrieron a CRISPR, una poderosa tecnología de edición genética que permite a los científicos desactivar selectivamente genes e investigar sus funciones.

Maxwell White, un candidato a M.D./Ph.D. que trabaja en el laboratorio de Sears, lideró un esfuerzo de cribado genómico CRISPR en colaboración con el laboratorio de Matthew Waldor en la Harvard Medical School. El equipo desactivó sistemáticamente genes en células epiteliales del colon, que forman el revestimiento interno del colon, para determinar cuáles eran necesarios para que la toxina se uniera y causara daño.

Un gen destacó de manera notable. Produce claudin-4, una proteína que ayuda a las células vecinas a formar uniones estrechas, los sellos que limitan el movimiento de sustancias entre las células y ayudan a mantener la barrera intestinal.

Cuando los investigadores desactivaron el gen responsable de claudin-4, BFT ya no pudo unirse a las células del colon. Sin ese primer anclaje, la toxina no pudo atacar E-cadherin.

El hallazgo reveló que claudin-4 actúa como un receptor para la toxina bacteriana. En efecto, la toxina debe engancharse primero a esta proteína antes de que pueda llevar a cabo su actividad dañina.

"Nos tomó un tiempo hacer que el ensayo funcionara y validar el enfoque, pero una vez que logramos realizar el cribado, claudin-4 fue un hallazgo claro y contundente", afirmó White. "Ese fue un momento emocionante".

La identidad del receptor sorprendió a los científicos. Sears y otros investigadores esperaban que BFT interactuara con una proteína involucrada en la señalización celular, como un receptor acoplado a proteínas G. Estos receptores actúan como interruptores de comunicación, permitiendo que las células respondan a señales de su entorno.

Sin embargo, claudin-4 cumple un propósito muy diferente. En lugar de funcionar principalmente como un receptor de señalización, ayuda a mantener las conexiones físicas entre las células vecinas.

El descubrimiento también reveló una forma inusual de operar para una toxina bacteriana. BFT pertenece a una clase de enzimas llamadas proteasas, que cortan otras proteínas. La mayoría de las proteasas actúan directamente sobre sus objetivos, pero BFT parece requerir un receptor separado antes de poder alcanzar y dañar E-cadherin.

Cuando el equipo revisó investigaciones científicas previas, no pudieron identificar otra toxina conocida que utilizara el mismo mecanismo.

Para establecer que BFT y claudin-4 realmente se unen entre sí, los investigadores de Johns Hopkins colaboraron con biólogos estructurales F. Xavier Gomis-Rüth y Ulrich Eckhard del Molecular Biology Institute de Barcelona.

Utilizando técnicas que miden cómo interactúan las moléculas, White y el equipo de Barcelona demostraron que BFT y claudin-4 forman un complejo fuertemente unido en experimentos de laboratorio. Cada molécula de toxina se emparejó con una molécula de receptor, proporcionando evidencia física directa de la conexión.

Identificar el receptor no solo explicó cómo funciona la toxina, sino que también proporcionó a los científicos una idea para detenerla.

Si BFT necesita claudin-4 para unirse a las células del colon, tal vez un sustituto podría atraer a la toxina lejos de su objetivo previsto.

Para probar esa posibilidad, el equipo desarrolló un señuelo molecular. Este era una proteína soluble que contenía secuencias de claudin-4, diseñada para atraer BFT sin permitirle atacar el revestimiento protector del colon.

Los investigadores luego trabajaron con el laboratorio de Min Dong en la Harvard Medical School, incluyendo a Kang Wang y colegas, para investigar el enfoque en ratones. Estos experimentos permitieron a los científicos examinar cómo se comporta la toxina en el entorno más complicado de un intestino vivo.

Los resultados fueron alentadores. En lugar de unirse a los receptores de claudin-4 en las células del colon, BFT se unió a las proteínas señuelo. Al interceptar la toxina, los señuelos protegieron exitosamente a los ratones del daño inducido por BFT.

El hallazgo sugiere que podría ser posible interferir en el primer paso de la toxina en lugar de intentar reparar el daño después de que ocurra.

"Este enfoque podría ser iterado con pequeñas moléculas u otros biológicos que tengan mejores propiedades farmacológicas", comentó White. El equipo ahora explora qué enfoques moleculares podrían ser más exitosos para bloquear la toxina.

Las pequeñas moléculas son compuestos que a veces pueden desarrollarse en medicamentos, mientras que los biológicos son tratamientos hechos de o que involucran materiales biológicos, como proteínas. Las versiones futuras de la estrategia de señuelos podrían diseñarse para funcionar de manera más efectiva en el cuerpo o ser más fáciles de administrar.

Aunque los hallazgos identifican un nuevo objetivo prometedor, quedan preguntas importantes. Los científicos han establecido que BFT se une a claudin-4 y que bloquear esta interacción puede proteger a los ratones del daño inducido por la toxina. Sin embargo, aún no han capturado la estructura tridimensional experimental exacta que muestra cómo se ensamblan las dos moléculas.

Aún herramientas avanzadas de inteligencia artificial, incluyendo AlphaFold, no han podido resolver completamente la interacción. Comprender su estructura precisa podría ayudar a los investigadores a diseñar compuestos más efectivos que prevengan la unión de la toxina.

Se necesitarán más experimentos para determinar si el enfoque del señuelo puede prevenir de manera segura y efectiva las enfermedades relacionadas con la toxina en humanos. Los experimentos en ratones demostraron protección contra el daño tisular, pero no establecieron que la estrategia prevenga el cáncer colorrectal.

No obstante, el descubrimiento resuelve una gran pregunta que ha persistido desde que se estableció la conexión entre BFT y la formación de tumores en el colon en 2009. Al identificar el punto de anclaje previamente desconocido de la toxina, los investigadores han descubierto una posible forma de interrumpir un proceso biológico dañino antes de que comience.

Los hallazgos podrían, en última instancia, respaldar nuevas estrategias para detectar o tratar condiciones asociadas con toxinas bacterianas, incluyendo el cáncer colorrectal, la diarrea y las infecciones en el torrente sanguíneo.

Autores del estudio, financiamiento y divulgaciones

Otros investigadores que contribuyeron al estudio incluyen a Jason Chen, Shaoguang Wu, Abby L. Geis y Jessica Queen de Johns Hopkins, junto con Hailong Zhang, Karthik Hullahalli y Jie Zhang de Harvard Medical School.

El financiamiento fue proporcionado por el Bloomberg-Kimmel Institute for Cancer Immunotherapy, Janssen Research and Development, Cancer Research UK, los National Institutes of Health (números de subvención R01 AI042347, R01 NS080833, R01 NS117626, R01 AI170835 y R01 AI189789) y el Howard Hughes Medical Institute.

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