Células inmunitarias invaden el cerebro envejecido, revelan científicos de Stanford

Durante décadas, los científicos consideraron que el sistema inmunológico del cerebro estaba prácticamente separado de las defensas inmunitarias que operan en el resto del cuerpo. Sin embargo, una nueva investigación de Stanford desafió esta concepción al revelar que grandes cantidades de células inmunitarias provenientes de otras partes del cuerpo comienzan a ingresar al cerebro humano a medida que las personas envejecen.

Este descubrimiento podría transformar la comprensión del envejecimiento cerebral y abrir nuevas posibilidades para tratar enfermedades neurológicas. El estudio, apoyado en parte por la Knight Initiative for Brain Resilience del Wu Tsai Neurosciences Institute, fue publicado recientemente en la revista Nature.

"Generalmente pensamos en el cerebro como un sistema cerrado", afirmó Julia Belk, una becaria postdoctoral en patología en Stanford Medicine y primera autora del estudio. "Lo que descubrimos es que, en realidad, muchas células inmunitarias ingresan al cerebro humano durante el envejecimiento".

Un camino inesperado en la investigación cerebral

El interés de Belk en la neurociencia surgió mientras era estudiante de posgrado en el Departamento de Ciencias de la Computación de Stanford Humanities and Sciences. Durante ese tiempo, también se formó a través del programa de capacitación predoctoral en la interfaz química/biológica de Sarafan ChEM-H, lo que le permitió adoptar un enfoque interdisciplinario que combina ciencia básica, informática y medicina.

Este entrenamiento la llevó a colaborar con Siddhartha Jaiswal, un autor senior del estudio y profesor asociado de patología en Stanford Medicine. En trabajos anteriores, el equipo examinó información genética de miles de personas, incluyendo algunas que habían sido seguidas durante décadas. Demostraron que aquellos que portaban ciertos clones de células inmunitarias producidas por células madre sanguíneas mutadas tenían menos probabilidades de desarrollar Alzheimer. Este resultado planteó la posibilidad de que estas inusuales células inmunitarias pudieran estar interactuando con el cerebro.

Posteriormente, los investigadores hallaron evidencia de que algunas de estas células mutantes podían ingresar al cerebro. Las mutaciones involucradas están asociadas con la hematopoyesis clonal de potencial indeterminado, una condición que se encuentra en solo una minoría de las personas. A pesar de esto, el descubrimiento llevó al equipo a plantear una pregunta más amplia: ¿podrían las células inmunitarias de la sangre ingresar rutinariamente a los cerebros de las personas a medida que envejecen?

"A diferencia de la mayoría de las células inmunitarias, que son repuestas continuamente por células madre sanguíneas de la médula ósea, se suponía que las células inmunitarias en el cerebro se renovaban a lo largo de la vida sin contribuciones externas", explicó Jaiswal. "Nuestro primer estudio mostró que esto podría no ser siempre el caso".

Desafiando una visión arraigada sobre las microglías

Durante años, muchos investigadores creyeron que las células inmunitarias especializadas del cerebro, conocidas como microglías, se establecían al nacer y permanecían como una población autosuficiente a lo largo de la vida. Según este modelo, no se esperaba que células inmunitarias de otras partes del cuerpo migraran al cerebro y se integraran en esta población.

Belk y sus colegas comenzaron a considerar una posibilidad diferente. Si las células inmunitarias externas podían ingresar al cerebro en algunas personas, tal vez el proceso no era raro en absoluto. Podría ser una característica regular del envejecimiento humano.

La idea de que las células inmunitarias basadas en la sangre pudieran jugar un papel en el Alzheimer resultó ser inusual y controvertida. En 2022, Jaiswal y sus colegas buscaron apoyo de la Knight Initiative for Brain Resilience, que financia investigaciones destinadas a repensar cómo los científicos estudian la resiliencia cerebral y las enfermedades neurodegenerativas.

Con el apoyo parcial de un Knight Initiative Innovation Award, Belk, Jaiswal y el coautor senior Howard Chang, profesor de investigación en cáncer y genética en Stanford Medicine, comenzaron a investigar por qué las células inmunitarias periféricas parecían aumentar la resiliencia al Alzheimer. Sin embargo, antes de abordar esa pregunta, primero necesitaban determinar si las células inmunitarias de la sangre podían realmente reponer las microglías en el cerebro.

Rastreando células inmunitarias desde la sangre hasta el cerebro

Para investigar, los investigadores estudiaron tejido cerebral humano. Utilizaron muestras del Stanford Rapid Autopsy Center, dirigido por Jody Hooper, profesor de patología en Stanford Medicine, así como muestras del Alzheimer's Disease Sequencing Project de la Universidad de Washington.

Estos programas recopilan tanto sangre como tejido cerebral post-mortem de personas con y sin Alzheimer. Esa combinación brindó al equipo una oportunidad inusual para comparar directamente las células inmunitarias encontradas en el torrente sanguíneo con las presentes en el tejido cerebral tras la muerte.

El desafío consistió en determinar exactamente de dónde habían surgido las células inmunitarias dentro del cerebro. Dado que las células inmunitarias se dividen continuamente, los científicos necesitaron rastrear sus árboles genealógicos celulares. Su objetivo era distinguir las células descendientes de la población original de microglías que habían estado presentes desde el nacimiento de las que descendían de células madre sanguíneas en la médula ósea más adelante en la vida.

Los investigadores encontraron una forma de hacerlo comparando el ADN de las células inmunitarias en la sangre con el ADN de las células inmunitarias en el cerebro. Utilizaron mutaciones compartidas como marcadores biológicos de ascendencia, similar a un servicio de pruebas de ascendencia para consumidores.

Las mutaciones aleatorias se acumulan gradualmente en las células madre sanguíneas a medida que las personas envejecen. Las células inmunitarias producidas por esas células madre heredan las mismas mutaciones. Como resultado, si dos grupos de células inmunitarias presentan mutaciones coincidentes, es muy probable que compartan el mismo origen.

"Si vemos las mismas mutaciones en la sangre y en las microglías del cerebro, entonces podemos estar muy seguros de que las células inmunitarias en el cerebro son descendientes de esas células inmunitarias en la sangre", indicó Belk.

Utilizando este enfoque y técnicas desarrolladas durante su investigación en 2023, Belk y sus colegas compararon células inmunitarias de muestras de sangre y cerebro emparejadas. Las firmas genéticas coincidieron, lo que demostró que las células inmunitarias del cuerpo habían ingresado al cerebro, y este proceso ocurría desde la mediana edad.

Experimentos adicionales revelaron otro desarrollo sorprendente. Una vez que las células inmunitarias periféricas ingresaron al cerebro, se transformaron en microglías especializadas. Los investigadores notaron que este proceso no parece ocurrir en otras especies como ratones o primates no humanos.

Una posible nueva ruta para la inmunoterapia cerebral

Más allá de desafiar ideas establecidas sobre la inmunidad cerebral, el hallazgo podría eventualmente proporcionar una nueva estrategia para desarrollar tratamientos dirigidos al cerebro.

"Ahora que sabemos que estas células inmunitarias pueden ingresar al cerebro, podemos pensar en todo tipo de nuevas estrategias de ingeniería para hacer que esas células inmunitarias periféricas realicen funciones útiles".

Una posibilidad sería diseñar células inmunitarias para que pudieran atacar y descomponer agregados de amiloide y tau asociados con enfermedades neurodegenerativas. Tales células podrían eventualmente administrarse a las personas de manera preventiva, antes de que esos agregados dañinos comiencen a acumularse.

El descubrimiento también podría ampliar la investigación sobre cómo la salud y la historia de las células madre sanguíneas afectan al cerebro. Dado que muchas microglías en humanos envejecidos parecen originarse de células madre sanguíneas, cualquier cosa que cambie las células en la sangre o en la médula ósea podría influir potencialmente en el cerebro también.

"Nuestros hallazgos sugieren que la historia de vida de las células madre sanguíneas podría influir en el riesgo de enfermedades cerebrales al alterar las microglías", concluyó Jaiswal.

Para Belk, los resultados son notables porque revelan un aspecto del envejecimiento cerebral que parece ser exclusivamente humano. "Creo que esto es emocionante porque también es una característica de envejecimiento única de los humanos que no conocíamos".

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