Un antiguo medicamento contra la leucemia revela nuevos secretos sobre su funcionamiento

Durante más de setenta años, los médicos han utilizado el fármaco 6-tioguanina (6-TG) para tratar la leucemia. Aunque sus efectos en los pacientes están bien documentados, los investigadores continúan trabajando para comprender los detalles moleculares que determinan por qué algunas células son destruidas por el medicamento mientras que otras logran resistirlo.

Un equipo del CeMM Research Center for Molecular Medicine de la Austrian Academy of Sciences, en colaboración con científicos de la University of Oxford, el Weizmann Institute of Science y la University of Dundee, identificó un factor inesperado en esa respuesta: una proteína llamada NUDT5.

Este hallazgo se produjo tras un descubrimiento reciente de los laboratorios de Kubicek y Huber, que reveló que NUDT5 tiene un papel importante dentro de las células que no depende de su actividad enzimática habitual. En lugar de funcionar únicamente como un catalizador que impulsa reacciones químicas, NUDT5 también puede actuar como un andamiaje molecular que ayuda a organizar el metabolismo celular.

Esta función inusual parece ser relevante para cómo las células responden al 6-TG. "Inicialmente esperábamos que NUDT5 influyera en el 6-TG a través de su actividad enzimática", afirmó Tuan-Anh Nguyen, coautor del estudio. "En cambio, descubrimos que inhibir la enzima tuvo poco efecto. Lo que importaba era si la proteína estaba presente o no".

Eliminación de NUDT5 y su impacto en la respuesta al fármaco

Muchos fármacos que atacan enzimas están diseñados para bloquear las reacciones químicas que estas realizan. Los investigadores querían saber si suprimir NUDT5 de esta manera también cambiaría los efectos del 6-TG.

Para probar esta idea, utilizaron una estrategia emergente conocida como degradación dirigida de proteínas. En lugar de simplemente bloquear la actividad de una proteína, este método provoca que la célula elimine la proteína por completo.

"Desarrollamos una plataforma basada en células para acelerar el descubrimiento de degradadores de NUDT5. Esta plataforma ayudó a guiar los esfuerzos de química medicinal que finalmente produjeron dNUDT5, nuestro degradador más activo", explicó Anne-Sophie Marques, primera autora del artículo, cuya investigación en Oxford contribuyó a los hallazgos.

Un programa de química medicinal dirigido por el laboratorio de Huber en la University of Oxford produjo una colección de degradadores de NUDT5 altamente selectivos. Los investigadores también crearon compuestos de control emparejados que podían unirse a NUDT5 sin destruir la proteína.

Luego, compararon los efectos de estas moléculas con los inhibidores convencionales de NUDT5. La diferencia fue clara: bloquear la actividad enzimática de NUDT5 no cambió significativamente cómo las células respondieron al 6-TG. Sin embargo, eliminar NUDT5 de las células las protegió de los efectos tóxicos del fármaco. Experimentos genéticos llevaron a la misma conclusión.

"Los degradadores químicos nos ofrecen una forma de separar lo que hace una proteína como enzima de lo que hace como presencia física en la célula", comentó Kilian Huber, profesor en el Centre for Medicines Discovery de la University of Oxford y coautor del estudio. "En este caso, esa distinción fue decisiva: eliminar NUDT5 reveló biología que los inhibidores convencionales pasaron por alto".

Una función oculta más allá de la actividad enzimática

Los resultados indican que NUDT5 afecta la sensibilidad a los fármacos tiopurínicos a través de un mecanismo que no depende de su actividad catalítica. En otras palabras, estudiar lo que la enzima hace químicamente no es suficiente para explicar su influencia sobre el 6-TG.

"A medida que llegaban los resultados, se hizo evidente que el dNUDT5 estaba protegiendo a las células de la toxicidad del 6-tioguanina de manera dependiente de la dosis. Ese fue un momento increíblemente emocionante", afirmó Ludwig Bauer, primer autor del artículo.

Los investigadores también descubrieron una conexión intrigante entre NUDT5 y otra proteína llamada NUDT15, que ya se sabe que afecta cómo responden los pacientes a los fármacos tiopurínicos. Las dos proteínas parecen tener efectos opuestos.

La pérdida de NUDT15 hace que las células sean más sensibles al 6-TG. Por el contrario, reducir NUDT5 hace que las células sean más resistentes al tratamiento. Los hallazgos sugieren que las proteínas influyen en la respuesta a los tiopurínicos a través de diferentes mecanismos que pueden empujar a las células en direcciones opuestas.

"Nuestros resultados muestran que las proteínas pueden tener funciones biológicas importantes que son completamente independientes de su actividad enzimática", comentó Stefan Kubicek, investigador principal en CeMM. "Al eliminar NUDT5 en lugar de simplemente inhibirlo, pudimos descubrir una capa oculta de biología que ayuda a determinar cómo responden las células a un fármaco clínicamente importante".

Una nueva perspectiva sobre la respuesta al fármaco contra la leucemia

Los hallazgos no conducen inmediatamente a un nuevo tratamiento, pero revelan un mecanismo inesperado que ayuda a controlar los efectos de un fármaco utilizado durante mucho tiempo para la leucemia. Al mostrar que NUDT5 influye en el 6-TG a través de una función no catalítica, la investigación podría ayudar a los científicos a comprender mejor por qué las respuestas al tratamiento con tiopurínicos pueden diferir. También demuestra cómo la degradación dirigida de proteínas puede exponer funciones biológicas que pueden permanecer invisibles cuando los investigadores dependen únicamente de inhibidores enzimáticos tradicionales.

Este trabajo fue apoyado por el European Research Council (ERC) bajo el programa de investigación e innovación Horizon 2020 de la Unión Europea, el Austrian Science Fund (FWF), el Vienna Science and Technology Fund (WWTF), el programa de Marie Sklodowska-Curie Actions Postdoctoral Fellowships, la Innovative Medicines Initiative 2 Joint Undertaking (IMI2 JU), el Wellcome Trust, Merck Sharp & Dohme Corp. y Janssen Pharmaceutica NV.

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