Un solo interruptor inmunológico podría explicar el envejecimiento en el cuerpo humano

El envejecimiento es un proceso que afecta a todos, aunque a diferentes ritmos. Una reciente investigación de Stanford Medicine, realizada en ratones y células humanas, reveló un fallo específico en el sistema inmunológico que podría explicar en parte este fenómeno.

Los científicos identificaron que los macrófagos residentes en los tejidos, un tipo de célula inmunológica que habita de forma permanente en los órganos, pierden con la edad su capacidad para eliminar células inmunitarias dañadas que promueven la inflamación. Este deterioro contribuye al envejecimiento en todo el organismo.

Al bloquear un único receptor en estos macrófagos, se observó que múltiples órganos en los ratones conservaron características más juveniles. Los efectos se registraron en el cerebro, corazón, músculos esqueléticos, hígado, bazo, médula ósea, riñón y colon. El receptor en cuestión responde a una hormona relacionada con la inflamación y el dolor, presente tanto en ratones como en humanos.

La inactivación de este receptor en los macrófagos residentes protegió a los ratones de problemas asociados con la inflamación crónica y el envejecimiento, como la fragilidad, la acumulación excesiva de grasa y problemas cardíacos. Además, se redujo significativamente el deterioro cognitivo, según la doctora Katrin Andreasson, profesora de Neurología y Ciencias Neurológicas.

"Hemos estado tratando de entender por qué envejecemos. Ahora sabemos al menos una razón importante para ello", declaró Andreasson. Los hallazgos se publicaron en la revista Science, donde Andreasson es la autora principal y Jessy Tan, instructora en neurología, es la autora principal.

Estos resultados ofrecen una nueva perspectiva sobre el papel crucial que juega la inflamación crónica en el envejecimiento y sus problemas de salud asociados. También sugieren una posible estrategia farmacológica que podría ralentizar el deterioro relacionado con la edad en los órganos y, potencialmente, extender los años en que las personas permanecen saludables.

Cómo el sistema inmunológico elimina células envejecidas

Los neutrófilos, las células blancas más abundantes en el sistema inmunológico, actúan como los primeros respondedores del cuerpo. Se producen en la médula ósea y patrullan el torrente sanguíneo en busca de amenazas bacterianas, virales y fúngicas. Cuando encuentran patógenos, pueden liberar sustancias tóxicas e incluso autodestruirse, formando trampas biológicas alrededor de los microbios invasores.

Estos neutrófilos no tienen una larga vida; pueden sobrevivir hasta 24 horas, aunque lo habitual es que lo hagan solo 12. Aproximadamente el 90% de los neutrófilos circulantes terminan en el hígado, bazo y médula ósea, donde otras células inmunitarias los eliminan. Este proceso de eliminación es especialmente importante a medida que el cuerpo envejece.

En los animales envejecidos, la mayoría de los neutrófilos que no encuentran patógenos entran rápidamente en senescencia, un estado disfuncional en el que pueden liberar sustancias químicas dañinas que perjudican a las células cercanas y promueven la inflamación. A medida que se envejece, aumenta el número de neutrófilos y una proporción creciente de ellos se vuelve senescente.

"Los neutrófilos senescentes están dañando nuestros tejidos", afirmó Andreasson. "La eliminación de estas células es esencial para prevenir la inflamación crónica".

Los recolectores de basura celulares del cuerpo

Los macrófagos son responsables de gran parte de esta limpieza. Estas versátiles células inmunitarias combaten patógenos, coordinan respuestas de otras células y liberan factores de crecimiento que ayudan a reparar tejidos dañados. También eliminan células muertas y disfuncionales.

"Son el equipo de recolección de basura del cuerpo. Gran parte de esa basura son células defectuosas", explicó Andreasson.

Una gran parte de ese desecho celular consiste en neutrófilos, con alrededor de 100 mil millones de ellos que necesitan ser eliminados cada día.

Existen varios tipos de macrófagos. Los macrófagos residentes en los tejidos son células inusualmente longevas que se establecen en los órganos durante el desarrollo fetal. Una vez establecidos, permanecen en esos órganos durante toda la vida y se adaptan para realizar tareas especializadas en cada ubicación.

Una de sus responsabilidades más importantes es la ingestión de células senescentes. Los nuevos hallazgos muestran que los neutrófilos son objetivos particularmente significativos. Aproximadamente 100 mil millones de neutrófilos se producen cada día y comienzan a mostrar signos de senescencia solo de 8 a 12 horas después de entrar en el torrente sanguíneo.

El problema es que los macrófagos residentes en los tejidos también se deterioran con la edad. Andreasson y sus colegas informaron en un estudio de Nature de 2021 que estas células inmunitarias de larga vida se vuelven cada vez más vulnerables a la inflamación a medida que los animales envejecen, y pueden contribuir a esa inflamación ellas mismas.

Una señal inflamatoria se intensifica con la edad

Un componente importante de este proceso involucra a las prostaglandinas, hormonas producidas por las células inmunitarias. Una de las cinco tipos, llamada PGE2, puede afectar a las células de diferentes maneras dependiendo de qué receptores estén presentes en sus superficies.

Un receptor para PGE2, conocido como EP2, promueve fuertemente la inflamación. Los macrófagos residentes en los tejidos contienen grandes cantidades de EP2. La producción de PGE2 aumenta en respuesta a infecciones, lesiones y sustancias tóxicas, incluidos compuestos producidos a medida que el cuerpo envejece. Los trabajos anteriores de los investigadores mostraron que los niveles de PGE2 aumentan considerablemente con el tiempo. Al mismo tiempo, los macrófagos residentes en los tejidos desarrollan concentraciones más altas de EP2.

Estos cambios crean un proceso de retroalimentación perjudicial. El aumento de la actividad de PGE2 estimula repetidamente los receptores EP2 en los macrófagos residentes en los tejidos. El nuevo estudio encontró que esta estimulación debilita la capacidad de los macrófagos para engullir neutrófilos.

Como resultado, los neutrófilos senescentes comienzan a acumularse en el torrente sanguíneo y los tejidos.

Investigaciones anteriores del grupo de Andreasson también mostraron que el metabolismo energético de los macrófagos residentes en los tejidos se deteriora gradualmente con la edad. "Una vez que eso comienza, hay un descenso constante en el rendimiento de los macrófagos", afirmó.

El nuevo trabajo sugiere que EP2 es crítico para ese deterioro. "Hemos demostrado que cuando los macrófagos residentes en los tejidos no tienen EP2 en sus superficies o cuando ese receptor es bloqueado por un medicamento, este deterioro no ocurre".

Bloquear un receptor protege múltiples órganos

Para investigar más de cerca el papel del receptor, el laboratorio de Andreasson diseñó ratones cuyos genes EP2 podían eliminarse en un momento elegido por los científicos, específicamente en los macrófagos residentes en los tejidos. Al eliminar EP2, se restauró la capacidad de los macrófagos para eliminar neutrófilos, invirtiendo la interrupción causada por PGE2.

Los investigadores compararon ratones normales jóvenes, de 6 a 8 meses, que corresponden aproximadamente a la adolescencia tardía o la adultez temprana en humanos, con ratones normales mayores, de 23 a 25 meses, que son comparables a humanos en sus 60 o 70 años. También estudiaron ratones mayores casi idénticos cuyos genes para EP2 habían sido eliminados cuando tenían de 4 a 6 meses (sus años de "adolescencia").

El equipo identificó 71 proteínas en sangre cuyos niveles habían cambiado significativamente en los ratones normales mayores. Notablemente, 59 de esas proteínas se mantuvieron en niveles juveniles en los ratones mayores cuyos macrófagos residentes en los tejidos carecían de EP2. Muchas de las proteínas provenían del hígado.

"El hígado es uno de los órganos más ricos en macrófagos residentes en los tejidos y un contribuyente principal a los cambios relacionados con la edad en la química sanguínea", explicó Andreasson. "Es el órgano central que determina la tasa metabólica del cuerpo".

Los ratones viejos normales acumularon neutrófilos senescentes en el hígado, bazo y médula ósea. Aumentos más pequeños también se observaron en otros muchos órganos examinados por los investigadores.

Los ratones mayores cuyos macrófagos residentes en los tejidos carecían de EP2 fueron diferentes. Sus órganos mantuvieron los niveles de neutrófilos más bajos que normalmente se ven en animales más jóvenes.

Además, los ratones parecieron más jóvenes, más delgados y físicamente más en forma que los animales de control de la misma edad. Tenían menos grasa visceral y más músculo, y su rendimiento en pruebas que medían la función de varios órganos coincidió con el de los ratones jóvenes.

Mejora de la memoria, fuerza e inflamación

Eliminar EP2 de los macrófagos residentes en los tejidos redujo la inflamación en la sangre, hígado, colon, corazón, riñón y hipocampo (una región del cerebro estrechamente vinculada con la memoria y la capacidad de navegación).

Los ratones mayores sin EP2 también se desempeñaron como animales más jóvenes en pruebas de velocidad, equilibrio y fuerza de agarre de las extremidades anteriores.

Su memoria se mantuvo más fuerte. Navegaron por laberintos y recordaron objetos previamente encontrados casi tan eficazmente como los ratones más jóvenes, mientras que superaron a los ratones de edad similar cuyos receptores EP2 continuaron funcionando normalmente.

Búsqueda de un medicamento que pueda dirigirse a EP2

No existe actualmente un medicamento aprobado que pueda apagar selectivamente la actividad de EP2, aunque varios medicamentos afectan a PGE2. Los medicamentos antiinflamatorios no esteroides reducen la producción de PGE2. Andreasson destacó que este es el mecanismo mediante el cual la aspirina y medicamentos relacionados reducen el dolor, la fiebre, la hinchazón y el enrojecimiento.

El desafío es que estos medicamentos también interfieren en diversos grados con otras prostaglandinas que desempeñan funciones importantes. PGE2 en sí mismo también puede tener efectos beneficiosos cuando interactúa con receptores distintos de EP2.

En lugar de suprimir ampliamente PGE2, los investigadores desean, por lo tanto, apuntar al receptor EP2 específico responsable de la respuesta inflamatoria dañina.

Para probar si ese enfoque podría funcionar, los científicos administraron a ratones normales de 22 meses un medicamento experimental que inhibe EP2 durante dos meses. El tratamiento acercó tanto los niveles totales de neutrófilos como el número de neutrófilos senescentes en los ratones viejos a niveles juveniles. Experimentos en cultivos celulares también mostraron que el envejecimiento redujo la capacidad de los macrófagos residentes en los tejidos para engullir y digerir neutrófilos desgastados, mientras que el medicamento bloqueador de EP2 restauró significativamente esa capacidad.

Cambios similares aparecen en células hepáticas humanas

Los investigadores examinaron luego una amplia base de datos que contenía información sobre diferentes tipos de células en hígados humanos jóvenes, viejos y enfermos. Encontraron patrones que se asemejaban a los observados en los ratones. Los hígados humanos mayores mostraron una mayor acumulación de neutrófilos, un mayor envejecimiento de los neutrófilos, una disminución de la función de los macrófagos residentes en los tejidos y una actividad de EP2 elevada. Estos cambios fueron aún más pronunciados en hígados enfermos.

Según Andreasson, esta fue la primera vez que se observaron estos cambios en células humanas. Mejorar la capacidad del cuerpo para eliminar neutrófilos envejecidos podría eventualmente ofrecer beneficios terapéuticos significativos. "Necesitamos desarrollar un medicamento seguro" que bloquee EP2 sin interferir con procesos anteriores como la producción de PGE2, concluyó Andreasson.

Un investigador de la Universidad de Münster en Alemania también contribuyó al estudio.

La investigación fue financiada por los Institutos Nacionales de Salud (subvenciones 1RF1AG080742, 1RF1AG070839 y P30AG066515), la Asociación Americana del Corazón, la Iniciativa Phil y Penny Knight para la Resiliencia Cerebral (en el Instituto de Neurociencias Wu Tsai), la Universidad de Stanford, el Instituto Arc y el Biohub Chan-Zuckerberg. Parte del trabajo se llevó a cabo en el Laboratorio de Imágenes Preclínicas de Neurociencias en el Instituto de Neurociencias Wu Tsai.

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