Más de 1,000 interruptores genéticos explican la diferencia en la inmunidad femenina

Las mujeres son diagnosticadas con enfermedades autoinmunes con mayor frecuencia que los hombres. Una investigación del Garvan Institute of Medical Research y la UNSW Sydney ha comenzado a desentrañar las razones detrás de este fenómeno. Estas enfermedades se producen cuando el sistema inmunológico ataca erróneamente los tejidos sanos del cuerpo. Por ejemplo, el lupus afecta a aproximadamente nueve mujeres por cada hombre, pero los factores genéticos que explican esta notable diferencia han permanecido poco claros.

Los investigadores identificaron más de 1,000 interruptores genéticos que funcionan de manera diferente en las células inmunitarias de mujeres y hombres. Estas diferencias parecen contribuir a una mayor actividad en las vías relacionadas con la inflamación en las mujeres, ofreciendo una nueva explicación biológica sobre por qué son más susceptibles a enfermedades autoinmunes.

Los hallazgos, publicados en The American Journal of Human Genetics, proporcionan evidencia adicional de que las enfermedades pueden desarrollarse y presentarse de manera diferente en hombres y mujeres. También subrayan la importancia de incluir ambos sexos en la investigación médica, que históricamente ha dependido en gran medida de grupos de estudio masculinos.

"Nuestros hallazgos muestran que el sistema inmunológico necesita ser estudiado con el sexo en mente. A pesar de que sabemos que los sistemas inmunitarios de hombres y mujeres difieren, muchos estudios aún pasan por alto estas diferencias, lo que puede limitar nuestra comprensión de la enfermedad y sesgar las opciones de tratamiento", afirmó Dr. Seyhan Yazar, autor principal del estudio.

Estudiando células inmunitarias una a una

Durante años, los investigadores que estudiaron las diferencias inmunitarias entre los sexos se encontraron limitados por la tecnología. El análisis tradicional de sangre en masa mide la actividad promedio en una mezcla de muchas células, lo que puede ocultar diferencias importantes en el comportamiento de tipos celulares específicos.

Las nuevas tecnologías de células individuales han permitido examinar células inmunitarias individuales con mayor detalle. Según los investigadores, este es el primer estudio que investiga las diferencias inmunitarias entre hombres y mujeres a una resolución de célula única en una escala tan amplia.

El equipo secuenció más de 1.25 millones de células mononucleares de sangre periférica, que son células inmunitarias que circulan en el torrente sanguíneo, de casi 1,000 personas sanas. Los participantes pertenecieron a la cohorte OneK1K, un importante proyecto de investigación australiano creado para investigar cómo la genética afecta a las células inmunitarias individuales en una gran población.

Diferencias claras emergieron cuando los investigadores compararon los perfiles celulares de hombres y mujeres. Los hombres tenían proporciones más grandes de monocitos, células inmunitarias que sirven como primeros respondedores a las amenazas. Su actividad genética también se centraba más en el mantenimiento celular fundamental y la producción de proteínas.

Las mujeres, en comparación, tenían un mayor número de células B y células T reguladoras. Además, sus células inmunitarias mostraron una actividad genética mucho mayor asociada con vías inflamatorias.

"Mientras que este perfil inmunitario altamente reactivo otorga a las mujeres una ventaja en la lucha contra infecciones virales, conlleva un costo biológico: una mayor predisposición a enfermedades autoinmunes. Por otro lado, las células inmunitarias masculinas están menos preparadas para la inflamación, lo que hace que los hombres sean generalmente más susceptibles a infecciones y cánceres no reproductivos", comentó Dr. Sara Ballouz, coautora del estudio.

Un sistema inmunológico más reactivo puede proporcionar una valiosa protección porque permanece más preparado para responder a amenazas genuinas. Sin embargo, mantener ese estado elevado de preparación también puede aumentar la posibilidad de "fuego amigo" inmunológico, en el que el cuerpo ataca erróneamente sus propios tejidos sanos y desencadena enfermedades autoinmunes.

Más de 1,000 interruptores genéticos revelan un patrón oculto

El examen de células individuales permitió a los investigadores detectar diferencias genéticas específicas por sexo que estudios anteriores utilizando muestras de sangre en masa no pudieron ver.

El equipo se centró en interruptores genéticos que funcionan en un sexo pero no en el otro. Conocidos como 'loci de rasgo cuantitativo de expresión', estos interruptores pueden considerarse como controles de volumen que influyen en cuán fuertemente se activan o suprimen ciertos genes.

Los investigadores a menudo han supuesto que las diferencias entre los sistemas inmunitarios masculinos y femeninos son impulsadas en gran medida por los cromosomas sexuales X e Y. Sin embargo, los nuevos hallazgos desafiaron esa expectativa.

Los interruptores genéticos específicos por sexo se localizaron mucho menos concentrados en los cromosomas sexuales de lo que los investigadores anticiparon. En cambio, la mayoría se ubicaron en autosomas, los cromosomas no sexuales compartidos por hombres y mujeres. En total, el equipo identificó más de 1,000 interruptores genéticos específicos por sexo en estas regiones.

Claves genéticas sobre por qué el lupus afecta más a las mujeres

Algunos de estos controles genéticos se asociaron directamente con enfermedades autoinmunes.

Los investigadores identificaron variantes particulares que influían en la expresión sesgada hacia las mujeres de dos genes vinculados a la lupus eritematoso sistémico. Este hallazgo podría ayudar a explicar por qué el lupus ocurre aproximadamente nueve veces más en mujeres que en hombres.

La genética por sí sola no determina el riesgo autoinmune. Otras influencias, incluidos los hormonas, también juegan roles importantes. Aun así, estas diferencias genéticas parecen establecer un punto de partida biológico distinto que podría afectar la susceptibilidad de una persona a la enfermedad.

"Esta es la primera vez que hemos mostrado que estas diferencias ocurren a nivel de control genético, proporcionando una nueva capa de comprensión sobre la inmunidad humana", afirmó Dr. Ballouz. "Habiendo demostrado que los genes sesgados hacia las mujeres están fuertemente enriquecidos en vías inflamatorias, ahora tenemos otra justificación biológica sobre por qué el sistema inmunológico puede atacar más fácilmente los tejidos propios en las mujeres."

Hacia tratamientos autoinmunes más personalizados

Los hallazgos también podrían tener implicaciones para las personas que viven con condiciones autoinmunes como el lupus. Los tratamientos actuales no funcionan igual de bien para todos, y muchas terapias comúnmente utilizadas suprimen de manera amplia la actividad inmunitaria en todo el cuerpo.

Al identificar vías genéticas distintas involucradas en la inmunidad masculina y femenina, la investigación apunta hacia un futuro en el que los tratamientos podrían dirigirse más precisamente a la forma particular de enfermedad de un paciente en lugar de debilitar de manera general todo el sistema inmunológico.

"Nuestros hallazgos añaden evidencia sólida de que las enfermedades autoinmunes en mujeres y hombres pueden no ser las mismas, y la forma en que debemos tratarlas puede no ser necesariamente la misma. Actualmente, los clínicos dependen de un enfoque de gestión único para la mayoría de las enfermedades autoinmunes, lo que requiere un enfoque más inclusivo", concluyó Dr. Yazar.

"Si queremos realizar el potencial de la medicina de precisión, debemos comprender estas variables biológicas fundamentales", agregó Profesor Joseph Powell, coautor y director del Programa de Genómica Traslacional de Garvan.

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