Investigadores del CONICET hallan un nuevo blanco terapéutico para el cáncer de hígado

Un equipo de investigadores del CONICET en la Universidad Austral realizó un hallazgo significativo en la lucha contra el hepatocarcinoma, el tipo más común de cáncer de hígado. A través de estudios preclínicos en modelos animales, identificaron la proteína SMYD2 como un potencial blanco terapéutico. Este descubrimiento podría contribuir a reducir el crecimiento tumoral y mejorar la respuesta del sistema inmunológico frente a esta enfermedad.

El estudio, publicado en la revista Molecular Therapy Oncology, mostró que la inhibición de SMYD2 no solo disminuyó el crecimiento del carcinoma hepatocelular, sino que también modificó el microambiente tumoral, favoreciendo así la respuesta inmune. Según Guillermo Mazzolini, líder del proyecto e investigador del CONICET, "esta combinación de efectos es crucial, ya que al integrar la inhibición de SMYD2 con una inmunoterapia anti-PD-1, se logró una respuesta antitumoral superior a la de cada tratamiento por separado".

El hepatocarcinoma se desarrolla frecuentemente en personas con enfermedades hepáticas crónicas y cirrosis, asociadas a infecciones por virus de hepatitis B o C, consumo crónico de alcohol y alteraciones metabólicas. En 2022, se registraron aproximadamente 866 mil nuevos casos de cáncer de hígado en el mundo, convirtiéndose en la tercera causa de muerte por cáncer.

El avance en la investigación se hace relevante dado que, aunque existen tratamientos como la resección quirúrgica y el trasplante hepático, muchos pacientes son diagnosticados en etapas avanzadas, donde las opciones curativas son limitadas. En estos casos, se utilizan tratamientos sistémicos que, si bien han mejorado el pronóstico, aún presentan limitaciones en la supervivencia global de los pacientes.

Limitaciones de las terapias actuales

Los inhibidores de puntos de control inmunitario han transformado el tratamiento del hepatocarcinoma avanzado, pero su eficacia se limita a una fracción de los pacientes. Aproximadamente un tercio de los pacientes alcanza una respuesta objetiva, lo que se debe a que algunos tumores desarrollan mecanismos que restringen la actividad del sistema inmunológico.

El estudio reveló que SMYD2 está asociada a programas moleculares que contribuyen a la inmunosupresión y a una menor respuesta a la inmunoterapia anti-PD-1. La inhibición de esta proteína en modelos experimentales resultó en una disminución de las señales inmunosupresoras, creando condiciones más favorables para una respuesta antitumoral efectiva.

Bárbara Bueloni, primera autora del trabajo, destacó que el interés en SMYD2 radica en su capacidad para actuar sobre componentes que favorecen la progresión del hepatocarcinoma y en los mecanismos que limitan la respuesta inmune. Esto podría generar condiciones más propicias para la efectividad de la inmunoterapia.

Los autores también analizaron datos de más de 700 pacientes con hepatocarcinoma, confirmando que la actividad aumentada de SMYD2 se asocia con mecanismos de inmunosupresión. Sin embargo, Mazzolini advirtió que el compuesto utilizado para bloquear esta proteína en los experimentos es solo una herramienta de investigación y no un fármaco aprobado para uso humano.

Los investigadores planean avanzar hacia el desarrollo de inhibidores de SMYD2 que sean seguros y eficaces para su uso clínico. Esto requerirá nuevos estudios para evaluar su eficacia y toxicidad antes de considerar ensayos clínicos en humanos.

El equipo de investigación incluyó a Mariel Fusco, Esteban Fiore, Catalina Atorrasagasti, María José Cantero, Lucía Lameroli, Mailín Casadei, Brian Martínez Ruiz, y Mariana Malvicini, del CONICET y la Universidad Austral, así como colaboradores internacionales.

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