Un nuevo culpable del Alzheimer: el péptido P3 podría cambiar la investigación sobre la enfermedad

Durante décadas, la comunidad científica ha centrado su atención en el péptido amiloide beta como el principal responsable de la enfermedad de Alzheimer, destinando miles de millones de dólares al desarrollo de tratamientos que han arrojado resultados decepcionantes. Sin embargo, un grupo de investigadores de la Universidad de California en Santa Cruz ha comenzado a investigar un péptido menos conocido, llamado P3, que podría desempeñar un papel significativo en esta enfermedad neurodegenerativa.

En un reciente artículo publicado en la revista ChemBioChem, el profesor Jevgenij Raskatov destaca que el P3, que antes se creía inofensivo, puede formar agrupaciones de proteínas que parecen dañinas e incluso más rápido que el amiloide beta. Además, se sugiere que este péptido podría interactuar con el amiloide beta, afectando su acumulación en el cerebro y su toxicidad.

"El péptido P3 probablemente no es el inocente espectador que se pensaba. Aún queda mucha investigación por hacer, pero esto podría cambiar radicalmente la investigación sobre el Alzheimer", afirmó Raskatov, cuyo laboratorio estudia los péptidos amiloides con la esperanza de encontrar formas de prevenir sus efectos nocivos y desarrollar tratamientos más eficaces para el Alzheimer.

La enfermedad de Alzheimer es la más común entre las enfermedades neurodegenerativas, afectando a aproximadamente 35 millones de personas en todo el mundo y generando costos anuales que superan los 800 mil millones de dólares. Se prevé que el número de personas que viven con esta condición se duplique para 2050.

A pesar de décadas de investigación intensiva, el desarrollo de tratamientos eficaces ha resultado extremadamente difícil. Más de 400 ensayos clínicos han investigado medicamentos potenciales para el Alzheimer, la mayoría de los cuales se han centrado en el amiloide beta. Muchos de estos esfuerzos han fracasado, mientras que otros han producido solo beneficios modestos, y algunos tratamientos han estado asociados con complicaciones graves, incluyendo hemorragias cerebrales y accidentes cerebrovasculares.

El amiloide beta se origina de una proteína mucho más grande, conocida como proteína precursora de amiloide (APP), que se encuentra en las membranas celulares. Dos enzimas, ß-secretasa y ?-secretasa, cortan esta proteína en secuencia, liberando péptidos de amiloide beta de diferentes longitudes. Los investigadores se han centrado particularmente en dos versiones, Aß40 y Aß42, que contienen 40 y 42 aminoácidos, respectivamente. Aß42 ha atraído la mayor atención debido a su tendencia a formar agregados tóxicos.

Los medicamentos existentes, como los inhibidores de la colinesterasa y los antagonistas del receptor NMDA, pueden aliviar temporalmente ciertos síntomas, pero no detienen la progresión de la enfermedad. Recientemente, se han aprobado tratamientos con anticuerpos, como Lecanemab y Donanemab, para ayudar a eliminar el amiloide beta del cerebro. Sin embargo, Raskatov sostiene que los beneficios logrados hasta ahora siguen siendo limitados, lo que subraya la necesidad de investigar otros procesos biológicos involucrados en el Alzheimer.

"El progreso ha sido extremadamente lento, y el estado actual de la terapia para el Alzheimer deja mucho que desear", afirmó. "Necesitamos enfoques fundamentalmente nuevos para abordar este problema".

A diferencia del amiloide beta, el P3 se forma cuando la proteína precursora de amiloide se procesa a través de una secuencia diferente de cortes moleculares, donde primero actúa una enzima llamada a-secretasa, seguida por ?-secretasa.

Raskatov propuso denominar a este péptido "Amiloide a", o Aa, para diferenciarlo del amiloide beta y reflejar su capacidad para formar agregados. Durante años, se asumió que el P3 era incapaz de formar depósitos de amiloide, no era tóxico para las células y permanecía soluble en agua. Sin embargo, estas suposiciones nunca fueron adecuadamente verificadas.

En los últimos cinco años, el equipo de Raskatov ha publicado tres estudios importantes que demuestran que el P3 puede formar depósitos de amiloide tan fácilmente como el amiloide beta, y de hecho, sus experimentos mostraron que el P3 produce estos agregados más rápidamente. Además, encontraron evidencia de que el P3 puede ser dañino para las neuronas, aunque su toxicidad parece ser menor que la del amiloide beta.

Un grupo de investigación independiente en el Reino Unido ha confirmado y ampliado los hallazgos del equipo de Raskatov. Otros laboratorios también han comenzado a investigar cómo interactúan el P3 y el amiloide beta, incluyendo si su relación afecta la acumulación y toxicidad de estos péptidos.

Estos resultados desafían la suposición de que el P3 es biológicamente inofensivo y irrelevante para el Alzheimer. Sin embargo, se necesita más investigación para establecer si y cómo contribuye a la enfermedad en los pacientes.

La reevaluación de la investigación sobre el Alzheimer podría tener consecuencias de gran alcance tanto para la ciencia básica como para la investigación clínica sobre las causas y tratamientos de esta enfermedad. David Teplow, profesor emérito de neurología en UCLA y destacado investigador del Alzheimer, afirmó que el péptido ha sido considerado durante mucho tiempo como una causa central de la condición. Sin embargo, la evaluación independiente de la investigación de Raskatov ha llevado a la conclusión de que los científicos están comenzando a reconsiderar este enfoque limitado.

La evidencia emergente sugiere que comprender el Alzheimer puede requerir mirar más allá del amiloide beta. Al examinar el P3 y sus interacciones con otros péptidos amiloides, los investigadores esperan obtener una visión más completa de los procesos que dañan las células cerebrales y potencialmente identificar nuevas direcciones para el tratamiento.

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