Descubren un inédito mecanismo de supervivencia celular que podría revolucionar el tratamiento del cáncer

Un grupo de investigadores de la Universidad Estatal de Montana descubrió un sorprendente mecanismo de supervivencia que permite a las células mamíferas generar cisteína, un aminoácido esencial, incluso cuando las vías que se consideraban indispensables están desactivadas. Este hallazgo, publicado en la revista Nature Chemical Biology, podría ofrecer nuevas estrategias para hacer que ciertos tipos de cáncer sean más vulnerables a los tratamientos.

El autor principal del estudio, Ed Schmidt, profesor de genética y desarrollo en el Departamento de Microbiología y Biología Celular de la universidad, destacó que "todas las células necesitan un suministro constante de cisteína para sobrevivir, ya que no está disponible fuera de ellas".

La importancia de la cisteína

La cisteína cumple varias funciones esenciales en las células. Se utiliza para la síntesis de proteínas, ayuda a las células a protegerse de daños y contribuye a la formación de enlaces disulfuro, que estabilizan las proteínas y mantienen sus estructuras tridimensionales. Durante décadas, se pensó que las células no podían obtener cisteína del entorno, y que debían generarla internamente descomponiendo cistina, una forma oxidada de cisteína.

Este proceso normalmente se realiza a través de un sistema conocido como disulfide reductase. Sin embargo, los investigadores asumían que tener al menos una versión funcional de este sistema era esencial para la vida celular. "Los científicos creían que este proceso era absolutamente necesario para todas las células vivas", afirmó Schmidt, quien reveló que su equipo descubrió un sistema alternativo en células mamíferas que puede activarse cuando los mecanismos principales fallan.

Un descubrimiento inesperado

El descubrimiento se desarrolló en tres etapas a lo largo de nueve años. La primera pista importante surgió en 2014, cuando una colonia de ratones genéticamente modificados sobrevivió en condiciones que, según el conocimiento científico de la época, deberían haber sido fatales. Estos ratones carecían de cualquier mecanismo conocido para convertir cistina en cisteína.

"Esto se suponía que era imposible", comentó Schmidt. "Nunca se había encontrado un organismo o célula viva capaz de sobrevivir sin un sistema disulfide reductase funcional". El hallazgo no fue producto de una observación accidental; Schmidt había modificado previamente ratones cuyos hepatocitos carecían de uno u otro de los dos principales reductores de disulfuro.

Las respuestas fisiológicas observadas en los hígados de estos ratones lo llevaron a cuestionar la creencia predominante sobre la supervivencia celular. "Algunas de las respuestas fisiológicas que observábamos en los hígados de cada una de esas líneas de ratones me hicieron pensar que la creencia de que ninguna célula podría vivir sin tener al menos uno de estos dos reductores podría no ser correcta", explicó.

Un camino de respaldo oculto

El equipo de Schmidt, en colaboración con Peter Nagy y su grupo del Instituto Nacional de Oncología de Hungría, trabajó durante siete años para encontrar la explicación. Juntos, determinaron cómo las células continuaban obteniendo cisteína de cistina a pesar de la falta de un sistema disulfide reductase funcional.

Descubrieron que las células mamíferas poseen una ruta química alternativa. Cuando la vía disulfide reductase habitual no está disponible, este mecanismo de respaldo rompe un enlace carbono-azufre adyacente dentro de la cistina, liberando cisteína que la célula puede utilizar.

Una defensa ancestral contra toxinas

Schmidt sugirió que este sistema de respaldo podría haber evolucionado originalmente como una defensa contra toxinas electrofílicas, que son moléculas orgánicas producidas por organismos como armas químicas contra depredadores o competidores. Al ofrecer a las células otra forma de sobrevivir al estrés químico, esta vía recién identificada podría haber proporcionado una ventaja evolutiva a los primeros organismos multicelulares.

"La capacidad de nuestras células para sobrevivir, al menos por un tiempo, sin reductasas de disulfuro, probablemente evolucionó en nuestros primeros ancestros multicelulares como un mecanismo que les permitió resistir ser destruidos por toxinas electrofílicas producidas por los organismos que consumían o que se encontraban en su entorno", explicó.

Una posible debilidad en las células cancerosas

El mismo mecanismo que protege a las células sanas podría tener consecuencias menos beneficiosas en el contexto del cáncer. Los investigadores sospechan que algunas células cancerosas pueden utilizar esta vía de respaldo para sobrevivir a la quimioterapia, la radioterapia o la terapia inmunológica. Estos tratamientos están diseñados para dañar o destruir las células cancerosas, pero los sistemas de defensa celular pueden ayudar a los tumores a resistir el estrés.

"Este mismo camino que protege nuestras células de oxidantes o toxinas también probablemente protege a las células cancerosas de las terapias", señaló Schmidt. "Ahora que sabemos que tienen este mecanismo de defensa, podríamos ser capaces de desactivarlo precisamente en los cánceres, haciéndolos más susceptibles a las terapias contra el cáncer".

Si los científicos logran aprender a interferir selectivamente con esta vía en los tumores, el descubrimiento podría ofrecer una nueva manera de aumentar la efectividad de los tratamientos existentes contra el cáncer.

Colaboración estudiantil en la investigación

Varios estudiantes de la Universidad Estatal de Montana contribuyeron a esta investigación, incluyendo a aquellos que ya se han graduado. Zoe Seaford y Sydney Austad fueron co-primeras autoras y realizaron su trabajo como estudiantes de pregrado en el laboratorio de Schmidt. Martina Serrano Alvarez y Reed Noyd también participaron mientras eran estudiantes de pregrado, y Colin Miller contribuyó como estudiante de doctorado.

"Este avance científico subraya el poder de la investigación para redefinir lo que creíamos posible y avanzar en nuevos enfoques para el tratamiento del cáncer", afirmó Sreekala Bajwa, decano de la facultad agrícola. "Felicito al Dr. Schmidt y su equipo por su excepcional logro y por involucrar a los estudiantes como verdaderos socios en una investigación que tiene un impacto global".

Desde 1999, Schmidt se unió a la Universidad Estatal de Montana, donde su investigación abarca la regulación genética, la fisiología celular y de organismos, la genética de ratones, la embriología, la bioquímica, el metabolismo y ratones de laboratorio cuyo ADN ha sido alterado genéticamente al insertar uno o más genes de otro organismo en el genoma del ratón.

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