Descubren por qué las heridas diabéticas no sanan: el papel de las células inmunitarias

Las úlceras diabéticas crónicas representan una de las complicaciones más desafiantes para la atención médica moderna, afectando a más de 131 millones de personas en todo el mundo. Estas heridas están asociadas a costos sanitarios que rondan los $755 mil millones anuales y conllevan riesgos severos como la amputación y la muerte, lo que hace urgente entender por qué son tan resistentes a la cicatrización.

Las células inmunitarias desempeñan un papel crucial en la respuesta del cuerpo ante lesiones. Sin embargo, investigaciones anteriores han prestado poca atención a cómo las diferentes poblaciones de estas células cambian a lo largo del tiempo mientras las heridas diabéticas avanzan por diversas etapas de cicatrización. Un análisis exhaustivo realizado por Yi Ru y su equipo aborda esta problemática, examinando el comportamiento de una amplia gama de células inmunitarias durante el proceso de curación.

El estudio abarca monocitos, macrófagos, células dendríticas, neutrófilos, células cebadas, células B, células T y células asesinas naturales. Los investigadores se enfocaron en la aparición de estas células en diferentes etapas de la cicatrización y en cómo la diabetes puede interrumpir su comportamiento normal.

Los monocitos y macrófagos recibieron especial atención. Se examinó cómo diferentes poblaciones de monocitos cambian con el tiempo y se evaluó el debatido modelo de polarización de macrófagos M1/M2. Durante la cicatrización normal, los monocitos migran hacia el tejido dañado y se desarrollan en macrófagos, que generalmente pasan de estados proinflamatorios M1 a estados proreparativos M2, permitiendo que la inflamación ceda y la reparación del tejido avance.

En las heridas diabéticas, esta transición puede verse comprometida. Los macrófagos pueden quedar atrapados en estados proinflamatorios, lo que prolonga el daño tisular y evita que la herida progrese de manera adecuada.

Los neutrófilos son de los primeros en llegar tras una lesión. Ayudan a eliminar patógenos y desencadenan la respuesta inflamatoria inicial. Sin embargo, en las heridas diabéticas, la formación de trampas extracelulares de neutrófilos puede volverse desregulada, prolongando la inflamación y dañando el tejido mediante la liberación excesiva de proteasas y especies reactivas de oxígeno.

Las células cebadas también contribuyen a la cicatrización al liberar histamina, serotonina y varios factores de crecimiento, influyendo en la permeabilidad de los vasos sanguíneos y ayudando a reclutar más células hacia la herida. Según el estudio, la degranulación de las células cebadas varía considerablemente entre heridas normales y diabéticas, y su activación excesiva puede mantener la inflamación crónica.

Las células dendríticas tienen un papel importante en la cicatrización. Las células de Langerhans en la epidermis y las células dendríticas en la dermis conectan las ramas innatas y adaptativas del sistema inmunitario al presentar antígenos a otras células inmunitarias. Recientes evidencias sugieren que estas células se vuelven menos efectivas en la eliminación de desechos celulares en heridas diabéticas. Este proceso, que normalmente elimina células apoptóticas, se ve afectado, lo que permite que material celular muerto se acumule y continúe desencadenando señales inflamatorias.

El transportador SLC7A11 parece ser un regulador clave en este proceso. Su actividad reducida en diabetes puede debilitar la función de las células dendríticas e interferir en la resolución de las heridas.

Las células T, incluyendo las células T reguladoras y las células T ?d, también ayudan a coordinar la cicatrización y regular la inflamación. Las células T reguladoras normalmente suprimen la actividad inmunitaria excesiva y fomentan la producción de factores involucrados en la remodelación del tejido. En las heridas diabéticas, tanto el número como la función de estas células pueden disminuir, lo que se asocia con una cicatrización más lenta.

Las células T epidérmicas dendríticas son una población especializada de células T ?d que se encuentran en la piel. Producen factores de crecimiento como el factor de crecimiento similar a la insulina 1, que ayuda a los queratinocitos a multiplicarse y cerrar heridas. En condiciones diabéticas, estas células muestran menor activación y producción reducida de citoquinas.

Las células B y las células asesinas naturales también desempeñan un papel en la cicatrización, aunque se han estudiado menos. Las células B pueden influir en la cicatrización mediante la producción de anticuerpos y afectando la polarización de los macrófagos. Las células asesinas naturales ayudan a regular la inflamación y la formación de nuevos vasos sanguíneos a través de la producción de citoquinas e interacciones con otras células inmunitarias.

El estudio apunta a que un mayor entendimiento del comportamiento inmunitario en heridas diabéticas podría abrir la puerta a nuevos tratamientos. Se destacan avances en terapias diseñadas para modificar directamente la actividad inmunitaria, incluyendo biológicos anti-citoquinas tópicos que interrumpen la señalización inflamatoria persistente. En particular, se consideran prometedores los enfoques que influyen en la polarización de macrófagos, con varios fármacos mostrando la capacidad de fomentar estados M2 y acelerar el cierre de heridas.

Las terapias con células madre mesenquimatosas y vesículas extracelulares derivadas de estas células también podrían proporcionar efectos inmunorreguladores amplios. Los biomateriales avanzados y los apósitos inteligentes podrían ofrecer otra opción al entregar sustancias modificadoras de la inmunidad directamente a la herida.

Otras estrategias emergentes incluyen tecnologías de liposomas Janus diseñadas para regular el equilibrio redox y la homeostasis inmunitaria, fármacos reguladores de macrófagos que han mostrado beneficios en ensayos clínicos aleatorizados, y superagonistas de IL-15 que aumentan la actividad de las células T epidérmicas dendríticas.

Los investigadores enfatizan que un tratamiento efectivo puede depender no solo de qué células inmunitarias se dirigen, sino también de cuándo se hace. Las heridas diabéticas atraviesan etapas inflamatorias, proliferativas y de remodelación, y cada fase tiene un entorno inmunitario diferente. Como resultado, las terapias útiles en una etapa pueden no tener el mismo efecto en otra.

Los enfoques futuros podrían incluir planes de tratamiento personalizados basados en el perfil inmunitario de heridas individuales. Los investigadores también exploran terapias combinadas que apuntan a varias poblaciones de células inmunitarias simultáneamente, mientras continúan investigando preguntas no resueltas sobre cómo deben clasificarse los macrófagos. Los autores sostienen que un mejor entendimiento de cómo las poblaciones de células inmunitarias interactúan a lo largo del tiempo podría llevar a tratamientos más precisos y efectivos para las úlceras diabéticas, una de las complicaciones más serias y persistentes de la diabetes.

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