Una nueva terapia para el autismo muestra beneficios sorprendentes en ratones adultos

Un equipo de investigadores del Instituto de Ciencia Básica en Corea del Sur descubrió una nueva terapia para tratar el trastorno del espectro autista (TEA), que muestra resultados prometedores incluso en ratones adultos. La investigación, liderada por el director Eunjoon Kim, se centró en el transportador de glicina conocido como SLC6A20, cuyo bloqueo restauró la señalización cerebral y mejoró comportamientos sociales, de comunicación y repetitivos en modelos de ratones relacionados con el autismo.

El estudio reveló que al reducir la actividad de este transportador, se podría restaurar la función de los receptores NMDA (NMDAR), fundamentales para la comunicación entre las células cerebrales y esenciales para procesos cognitivos como el aprendizaje y la memoria. La disminución de la actividad de los NMDAR se ha relacionado con diversas condiciones neurológicas y psiquiátricas, incluyendo el TEA, la esquizofrenia y la discapacidad intelectual.

Los tratamientos anteriores que intentaron aumentar los niveles de glicina a través del bloqueo de otro transportador, el GlyT1, presentaron problemas debido a que este se encuentra en regiones del tronco encefálico que controlan funciones vitales como la respiración y el movimiento. Por lo tanto, los tratamientos que se enfocaron en GlyT1 a menudo ofrecieron beneficios limitados y causaron efectos secundarios no deseados.

En cambio, el equipo de investigación optó por un enfoque diferente al dirigirse al SLC6A20, que se localiza principalmente en regiones cerebrales implicadas en la cognición, como la corteza y el hipocampo. Esta ubicación más restringida podría permitir mejorar la actividad de los NMDAR mientras se minimizan los efectos en otras funciones cerebrales esenciales.

Utilizando oligonucleótidos antisense (ASOs), los investigadores redujeron la expresión del SLC6A20 y probaron el tratamiento en modelos de ratones con mutaciones en los genes SHANK2 y SHANK3, que son factores de riesgo importantes para el autismo. El tratamiento restauró la actividad de los NMDAR y mejoró las dificultades en la interacción social, la comunicación social y los comportamientos repetitivos. Lo más notable es que estos beneficios se observaron en ratones adultos, lo que sugiere que la disfunción de los NMDAR podría ser tratable incluso después de las etapas principales del desarrollo cerebral.

Los investigadores también realizaron análisis de fosfoproteómica a gran escala para entender cómo el tratamiento produjo estos efectos. Descubrieron que la terapia provocó cambios relativamente pequeños en la cantidad total de proteínas, pero corrigió patrones anormales de fosforilación en proteínas que regulan la señalización sináptica y los receptores NMDA. Esto sugiere que el enfoque restaura la funcionalidad de las proteínas en lugar de simplemente aumentar o disminuir la cantidad de cada proteína presente.

Para evaluar la posible relevancia del tratamiento en humanos, el equipo probó la estrategia en organoides cerebrales humanos creados mediante edición genética CRISPR con mutaciones en SHANK2 o SHANK3. Al igual que los modelos de ratones, estos organoides mostraron actividad reducida de los NMDAR, pero un ASO diseñado para dirigirse al gen humano SLC6A20 restauró la función de los NMDAR a niveles casi normales.

El director Eunjoon Kim destacó: "A diferencia de las estrategias de reexpresión génica, la inhibición de SLC6A20 actúa modulando las vías de señalización endógenas y puede ofrecer una ruta terapéutica más práctica. El hecho de que el efecto se reprodujera no solo en ratones, sino también en organoides corticales humanos, sugiere que este enfoque podría representar una estrategia terapéutica prometedora para los trastornos del neurodesarrollo caracterizados por la hipofunción del receptor NMDA".

Además, los investigadores informaron que una única administración del ASO se mantuvo efectiva durante al menos ocho semanas sin efectos adversos detectables en los ratones tratados. Aunque el estudio se centró en el TEA, el enfoque podría tener aplicaciones más amplias, ya que la actividad reducida de los NMDAR también se asocia con la esquizofrenia y ciertas formas de discapacidad intelectual.

Los resultados identificaron al SLC6A20 como un objetivo prometedor para restaurar la función de los NMDAR y ofrecen una posible base para desarrollar tratamientos para un grupo más amplio de trastornos neuropsiquiátricos y del neurodesarrollo que involucran hipofunción de los NMDAR.

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