Científicos de Oxford descubren cómo los virus se ensamblan sin un plano previo

Un equipo de investigadores de la Universidad de Oxford ha logrado observar cómo las partículas similares a virus se ensamblan molécula por molécula, revelando un proceso sorprendentemente simple que permite la formación de estructuras biológicas complejas con notable precisión. Este hallazgo, publicado en la revista Nature, proporciona una visión detallada de un fenómeno que los científicos han intentado captar directamente durante décadas.

Comprender cómo los virus construyen sus cápsides, que son sus envolturas proteicas, y cómo interrumpir este proceso podría conducir al desarrollo de nuevos medicamentos antivirales y vacunas mejoradas. El descubrimiento explica cómo las proteínas individuales se organizan de manera consistente en las estructuras correctas, a pesar de tener miles de formas posibles de conectarse.

Los investigadores encontraron que el ensamblaje viral se asemeja a navegar por un laberinto complicado, donde solo ciertos caminos conducen a un progreso duradero. Inicialmente, los componentes proteicos forman conexiones débiles que pueden romperse fácilmente si la disposición no es exitosa. Esta flexibilidad permite a las moléculas probar diferentes combinaciones hasta que logran formar estructuras cerradas específicas. Una vez que múltiples conexiones mantienen estas estructuras juntas, se vuelven mucho más estables.

Estos arreglos estables funcionan como puntos de control moleculares, reduciendo la enorme cantidad de rutas de ensamblaje posibles a un conjunto mucho más pequeño de caminos exitosos. Un hito especialmente importante ocurre cuando cinco bloques de construcción proteicos más grandes se conectan para formar un anillo pentagonal cerrado. Esta es la primera estructura altamente estable en el proceso de ensamblaje. Una vez que se forma, cada etapa estable subsiguiente requiere menos bloques de construcción adicionales, lo que permite que la partícula crezca más rápidamente.

El coautor principal, el Dr. Roi Asor, del Departamento de Química y el Instituto Kavli para el Descubrimiento de Nanociencia de la Universidad de Oxford, explicó: "Un virus tiene que resolver un extraordinario problema de construcción. Sus componentes deben encontrar la disposición correcta entre un gran número de posibilidades, sin un plano o maquinaria que dirija el proceso. Ahora podemos observar lo que sucede molécula por molécula y ver las reglas físicas que lo hacen posible."

Las cápsides almacenan y protegen el material genético de los virus. Dependiendo del virus, estas cápsulas pueden estar compuestas por decenas o incluso miles de componentes proteicos individuales. Curiosamente, en muchos casos, las proteínas pueden organizarse en la estructura correcta sin la necesidad de maquinaria externa que dirija su ensamblaje.

A pesar de que los científicos han investigado el autoensamblaje viral durante décadas, capturar el proceso a medida que se desarrolla ha sido un gran desafío. Muchas de las estructuras intermedias existen solo brevemente y aparecen en cantidades muy pequeñas, lo que ha dificultado que los métodos tradicionales permitan a los investigadores examinar claramente cómo una forma se transforma en otra.

Para superar esta limitación, los investigadores de Oxford estudiaron una partícula viral similar a un virus compuesta por 60 unidades proteicas. Utilizaron la fotometría de masas, una técnica desarrollada en Oxford que determina la masa de moléculas individuales al medir la luz que dispersan. Al combinar esta tecnología con un nuevo enfoque para mantener las moléculas individuales confinadas y continuamente observables, el equipo pudo medir repetidamente la masa de una partícula en crecimiento a medida que se unían proteínas adicionales.

Este enfoque permitió a los científicos seguir el proceso de construcción a medida que ocurría, rastreando efectivamente la adición de bloques de construcción moleculares individuales a lo largo del tiempo.

El estudiante de doctorado y coautor principal, Dan Loewenthal, del Departamento de Química y el Instituto Kavli para el Descubrimiento de Nanociencia de la Universidad de Oxford, comentó: "¡Este método nos permite estudiar el proceso de ensamblaje directamente, solo tomamos un video!"

El profesor Philipp Kukura, también coautor principal, expresó: "Hasta ahora, gran parte de nuestra comprensión sobre cómo se ensamblan estas estructuras ha tenido que reconstruirse a partir de instantáneas o modelos teóricos. Poder cuantificar las interacciones subyacentes y seguir una partícula a medida que crece cambia eso. Podemos ver las estructuras intermedias importantes y deducir un modelo detallado del proceso de construcción."

Los resultados ayudan a explicar cómo un proceso que implica un número abrumador de arreglos moleculares posibles puede producir consistentemente la estructura correcta. En lugar de explorar cada ruta posible, las proteínas progresan a través de un número relativamente pequeño de etapas intermedias estables que guían el ensamblaje hacia su finalización.

Los hallazgos también aclaran por qué la etapa inicial de construcción, llamada nucleación, es particularmente difícil y por qué el crecimiento se vuelve sustancialmente más rápido después de que aparece la primera estructura estable. Una parte clave de esta eficiencia proviene de la capacidad de los bloques de construcción proteicos para cometer errores sin interrumpir permanentemente el proceso. Las conexiones iniciales débiles permiten que combinaciones incorrectas se separen, brindando a las proteínas otra oportunidad para encontrar una mejor disposición. Cuando suficientes componentes finalmente se conectan en la configuración cerrada correcta, la estructura se vuelve lo suficientemente estable como para soportar un crecimiento adicional.

El Dr. Asor añadió: "Las interacciones débiles dan al sistema espacio para cometer errores. La mayoría de los encuentros no tienen que ser exitosos: los componentes pueden separarse y volver a intentarlo. Pero una vez que suficientes de ellos se juntan en el arreglo cerrado correcto, la estructura se vuelve estable y el ensamblaje puede avanzar. Esa combinación de prueba y error seguida de la fijación de estructuras exitosas es lo que hace que el proceso sea tan confiable."

Al identificar las interacciones moleculares que controlan el ensamblaje viral, los científicos podrían desarrollar tratamientos que interfieran con la construcción de las cápsides virales. Las mismas ideas también podrían respaldar esfuerzos para diseñar partículas similares a virus para vacunas y otras aplicaciones terapéuticas. El Dr. Jack Tan, coautor y miembro del MRC Weatherall Institute of Molecular Medicine y del CAMS-Oxford Institute, destacó: "La capacidad de comprender estos procesos a nivel molecular podría tener importantes aplicaciones en el desarrollo de vacunas y antivirales que interrumpan el ensamblaje viral."

Las implicaciones pueden extenderse más allá de los virus. El autoensamblaje es esencial en toda la biología, ayudando a crear todo, desde los esqueletos internos de las células hasta compartimentos moleculares especializados y grandes complejos proteicos. Al permitir observar estos intrincados procesos de construcción una molécula a la vez, el enfoque del equipo de Oxford ofrece a los investigadores una poderosa nueva manera de investigar cómo emergen estructuras biológicas complejas a partir de interacciones relativamente simples.

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