Un exceso de ARN puede privar a las células de energía, descubren científicos

Investigadores de la Universidad Texas A&M descubrieron una forma inesperada en que los virus pueden interferir con las células del cuerpo. Cuando se acumula un exceso de ARN dentro de una célula, se puede dañar las estructuras responsables de producir energía, lo que podría dejar a la célula con dificultades para funcionar con normalidad.

El estudio, publicado en Proceedings of the National Academy of Sciences, encontró que el ARN en exceso, producido durante infecciones por poxvirus, puede perjudicar a las mitocondrias, las pequeñas estructuras encargadas de generar la mayor parte de la energía que las células necesitan para sobrevivir.

Los hallazgos revelaron una conexión inesperada entre la acumulación de ARN y la producción de energía celular, lo que podría tener implicaciones que van más allá de las infecciones virales, ayudando a los científicos a comprender mejor enfermedades relacionadas con el envejecimiento y mejorar tratamientos médicos basados en ARN, incluidos los ARN mensajeros (ARNm).

El Dr. Zhilong Yang, profesor en el Departamento de Patobiología Veterinaria de VMBS, explicó que "los científicos han sabido durante mucho tiempo que la degradación del ARN ayuda a controlar la producción de proteínas y eliminar ARN defectuoso. Nuestro estudio revela otro papel importante: ayuda a las células a mantener la energía que necesitan para funcionar correctamente".

Las células producen y descomponen ARN constantemente como parte de sus actividades normales. Este proceso de limpieza, conocido como degradación del ARN, regula la producción de proteínas, elimina ARN defectuoso y controla las respuestas inmunitarias. Los nuevos hallazgos sugieren que también realiza otra función esencial al proteger el suministro de energía de la célula.

Por qué el exceso de ARN puede dañar las células

El ARN desempeña varios roles importantes en el funcionamiento celular. El ARN mensajero (ARNm), por ejemplo, transporta instrucciones genéticas que indican a las células qué proteínas producir. Estas proteínas son necesarias para casi todas las funciones celulares, desde mantener su estructura hasta llevar a cabo reacciones químicas esenciales.

Otro tipo, el ARN de doble cadena (ARNdc), aparece frecuentemente durante infecciones virales. Su presencia puede servir como señal de advertencia, alertando al sistema inmunitario de que un virus puede haber ingresado a la célula.

Los virus generan grandes cantidades de ARN mientras se reproducen dentro de las células infectadas. Normalmente, los sistemas de limpieza celular ayudan a prevenir que el ARN se acumule a niveles perjudiciales. Sin embargo, cuando la producción de ARN supera la capacidad de la célula para descomponerlo, el exceso puede interferir con las mitocondrias y reducir la producción de energía.

Los científicos ya entendían que un exceso de ARN de doble cadena podría provocar respuestas inmunitarias potencialmente dañinas. Lo que sorprendió a los investigadores fue descubrir que un exceso de ARN mensajero normal también podía dañar las mitocondrias.

El Dr. Yang comentó: "El ARNm es un componente normal de nuestras células, pero parece que, como con muchas cosas buenas, si tenemos demasiado, eso puede convertirse en un problema para la célula. Cuando se acumula demasiado ARN, incluido el ARNm, puede dañar las mitocondrias e interferir con la capacidad de la célula para producir energía".

Esto crea un desafío inusual para los virus. Aunque dependen completamente de las células que infectan para proporcionar energía y fabricar proteínas, producir cantidades excesivas de ARN viral puede dañar la maquinaria que necesitan para reproducirse.

Según Yang, los poxvirus, un grupo que incluye los virus responsables de la viruela y mpox, parecen tener formas de gestionar este problema. Utilizan mecanismos de limpieza de ARN para eliminar el exceso de ARN, ayudando a las células infectadas a mantenerse funcionales el tiempo suficiente para que la replicación viral continúe.

"Si la célula no está sana, el virus no se replicaría bien", afirmó Yang. "El virus necesita mantener los niveles de ARN equilibrados dentro de la célula".

Los científicos descubren que el ARN puede dañar directamente las mitocondrias

Uno de los hallazgos más inesperados del estudio surgió cuando los investigadores investigaron cómo el exceso de ARN afecta a las mitocondrias.

Inicialmente, el equipo sospechó que la acumulación de ARN estaba dañando estas centrales eléctricas celulares de manera indirecta al activar el sistema inmunitario. Se sabe que ciertos tipos de ARN desencadenan respuestas defensivas, lo que puede ejercer presión adicional sobre las células infectadas.

Sin embargo, los experimentos revelaron que el daño no requería una respuesta inmunitaria.

El Dr. Djamal Brahim Belhaouari, primer autor del estudio, explicó: "Cuando aislamos solo las mitocondrias y añadimos ARN, aún vimos daño mitocondrial. Ese fue el momento en que nos dimos cuenta de que esto podría ser una respuesta celular previamente desconocida al ARN".

Los investigadores también observaron que los problemas mitocondriales se desarrollaron antes de que se produjera una activación inmunitaria sustancial. Además, el daño no dependió de las vías inmunitarias normalmente activadas durante la infección.

Estos resultados indican que el exceso de ARN puede interferir con la función mitocondrial, en lugar de simplemente causar daño a través de la respuesta del organismo a un virus.

El mecanismo preciso sigue siendo incierto, pero los investigadores han propuesto una posible explicación relacionada con las cargas eléctricas.

Las mitocondrias producen energía manteniendo una diferencia eléctrica y química a través de sus membranas internas. Esta diferencia ayuda a impulsar la producción de ATP, la molécula que las células utilizan como su principal fuente de energía.

El ARN lleva una carga eléctrica negativa. Los investigadores sospechan que cuando cantidades inusualmente grandes se acumulan cerca de las mitocondrias, pueden alterar las condiciones eléctricas necesarias para una producción eficiente de energía.

"Creemos que el ARN cargado negativamente puede acumularse alrededor de las mitocondrias y alterar el equilibrio eléctrico necesario para la producción de energía, aunque cómo sucede es desconocido", dijo Yang. "Este es un nuevo concepto que seguimos explorando".

Qué podría significar el descubrimiento para el envejecimiento y las enfermedades

Aunque los experimentos se centraron en infecciones virales, los hallazgos plantean preguntas sobre si la acumulación de ARN podría contribuir a otros problemas de salud.

Se ha observado una acumulación anormal de ARN en varias condiciones, incluidas ciertos tipos de cáncer, enfermedades neurodegenerativas y trastornos asociados con el envejecimiento. Las enfermedades neurodegenerativas implican la deterioración progresiva de las células nerviosas, como ocurre en condiciones como el Alzheimer y el Parkinson.

Dado que las mitocondrias son esenciales para mantener células saludables, las interrupciones en su producción de energía podrían contribuir potencialmente a la disfunción celular en algunas de estas condiciones.

Los investigadores sugieren que el exceso de ARN podría representar una fuente de estrés mitocondrial previamente no reconocida. Sin embargo, se necesitan más estudios para determinar cuán ampliamente opera este mecanismo y si contribuye directamente a estas enfermedades.

"Creemos que esto tiene implicaciones de traducción bastante amplias", afirmó Brahim Belhaouari. "Demasiado ARN de doble cadena o ARNm que no puede degradarse de manera efectiva puede contribuir a los procesos de enfermedad en algunos contextos".

Implicaciones potenciales para las vacunas de ARNm y tratamientos futuros

El descubrimiento también podría proporcionar información útil para los científicos que desarrollan medicamentos que dependen del ARN.

Las terapias basadas en ARN, incluidas las vacunas de ARNm, funcionan introduciendo instrucciones de ARN en las células para producir proteínas específicas. Comprender cómo las células responden al ARN, lo procesan y, finalmente, lo degradan es importante para diseñar estos tratamientos.

Al identificar otra forma en que el exceso de ARN puede afectar la salud celular, los hallazgos pueden ayudar a los investigadores a optimizar futuras terapias y vacunas basadas en ARN. El estudio no establece que las vacunas de ARNm existentes causen daño mitocondrial en las personas.

"Comprender este mecanismo podría ayudar a los investigadores a diseñar y optimizar futuras terapias y vacunas basadas en ARN al comprender mejor cómo responden las células a grandes cantidades de ARN", dijo Yang.

Más ampliamente, la investigación sugiere que controlar los niveles de ARN es importante para algo más que mantener una producción precisa de proteínas o gestionar la actividad inmunitaria. También puede ser esencial para mantener las mitocondrias funcionando y asegurar que las células tengan suficiente energía.

Para los científicos, el resultado más sorprendente fue que incluso una molécula de la que las células dependen a diario puede volverse perjudicial cuando se acumula más allá de los niveles normales.

"Los científicos ya sabían que demasiado ARN de doble cadena puede ser dañino", afirmó Yang. "Lo que nos sorprendió fue descubrir que demasiado ARNm, algo que las células normalmente necesitan todos los días, también puede dañar las mitocondrias e interferir con la capacidad de la célula para producir energía".

La investigación reportada en este estudio fue apoyada, en parte, por el Instituto Nacional de Alergia y Enfermedades Infecciosas (R01AI143709 a Z.Y.) y la Universidad Texas A&M. El contenido es responsabilidad exclusiva de los autores y no necesariamente representa las opiniones oficiales del NIH.

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