Un par de medicamentos podría revolucionar el tratamiento de la fibrosis hepática

Un equipo de investigadores reveló que la combinación de dos medicamentos existentes, la silybina y el carvedilol, resulta significativamente más eficaz en el tratamiento de la fibrosis hepática que el uso de cada uno por separado. Este descubrimiento podría ofrecer una vía rápida hacia un tratamiento esperado desde hace tiempo para esta condición que afecta a millones de personas en todo el mundo.

La fibrosis hepática es una enfermedad común, pero a menudo subestimada, que puede progresar a cirrosis o cáncer de hígado. A pesar de décadas de investigación, no existen medicamentos antifibróticos aprobados para su uso clínico. La enfermedad se desarrolla cuando un daño hepático recurrente, causado por hepatitis viral, consumo excesivo de alcohol, trastornos metabólicos, toxinas o enfermedades autoinmunes, provoca una respuesta de curación excesiva. Un factor clave en este proceso es la activación de las células estrelladas hepáticas (HSCs), que, en condiciones normales, permanecen inactivas, pero se convierten en células productoras de colágeno que generan tejido cicatricial en el hígado tras una lesión.

Este proceso dañino es controlado por varios sistemas de señalización superpuestos, incluidos los caminos de TGF-ß, PDGF y Wnt/ß-catenina. Debido a que la fibrosis involucra múltiples rutas biológicas, los medicamentos que solo atacan un solo camino suelen tener éxito limitado. Esta complejidad ha llevado a un creciente interés en tratamientos combinados que puedan bloquear múltiples impulsores de la enfermedad simultáneamente.

Un estudio publicado en Targetome el 15 de diciembre de 2025, por el equipo de Hong Wang y Haiping Hao de la Universidad Farmacéutica de China, reportó que una combinación de dosis fija de silybina y carvedilol puede suprimir fuertemente la activación de las células estrelladas hepáticas. Al dirigirse a la señalización de Wnt4/ß-catenina, el par de medicamentos logró revertir la fibrosis hepática en modelos experimentales, ofreciendo una estrategia prometedora para una enfermedad que actualmente carece de terapias aprobadas.

Para comprender mejor el potencial y las limitaciones de la silybina, los investigadores combinaron experimentos de laboratorio, estudios en animales, cribado de fármacos basado en fenotipos y análisis molecular. Las pruebas iniciales se centraron en modelos de lesión celular hepática provocados por ActD/TNFa, tBHP y TNFa. Estos experimentos mostraron que la silybina protegió eficazmente las células hepáticas al restaurar la viabilidad, reducir especies reactivas de oxígeno dañinas y disminuir la actividad de genes inflamatorios. También mostró fuertes efectos antiapoptóticos, antioxidantes y antiinflamatorios sin toxicidad detectable.

No obstante, cuando los investigadores examinaron si la silybina podía detener directamente la fibrosis, los resultados fueron menos impresionantes. En células estrelladas humanas LX-2 y ratas HSC-T6 estimuladas con TGFß1, la silybina solo redujo ligeramente marcadores clave relacionados con la fibrosis como COL1A1, COL1A2, ACTA2 y TGFB. Patrones similares aparecieron en ratones con fibrosis hepática causada por exposición a tetracloruro de carbono. Aunque la silybina condujo a mejoras modestas en las enzimas hepáticas, la acumulación de colágeno y la expresión de genes fibrosos, sus beneficios parecieron provenir principalmente de la protección de las células hepáticas en lugar de bloquear directamente la activación de las células estrelladas.

Para superar esta limitación, el equipo de investigación examinó 397 medicamentos aprobados por la FDA utilizando un sistema de reportero COL1A1-luciferasa para identificar compuestos que pudieran potenciar el efecto antifibrótico de la silybina. El carvedilol emergió como el socio sinérgico más fuerte.

Cuando se usaron juntos, la silybina y el carvedilol redujeron drásticamente la producción de colágeno y la activación de las células estrelladas en cultivos celulares humanos y de ratas, así como en células estrelladas hepáticas primarias. En todos los casos, la combinación superó el rendimiento de cada medicamento por separado.

Pruebas adicionales en animales mostraron que una relación de dosis fija de 50:1 (silybina a carvedilol) produjo los resultados más consistentes y poderosos. Esta combinación optimizada redujo significativamente la lesión hepática, la inflamación y la gravedad de la fibrosis en ratones. Los efectos aumentaron con la dosis y fueron más fuertes que los observados con el ácido obeticólico.

Estudios mecanicistas revelaron por qué la combinación funciona tan bien. Juntas, la silybina y el carvedilol cerraron el camino de señalización Wnt/ß-catenina más eficazmente que cualquiera de los medicamentos por separado. Esto incluye suprimir el ligando Wnt4 y reducir la actividad de ß-catenina a nivel molecular. Estos hallazgos proporcionan una explicación clara de los fuertes efectos antifibróticos de la combinación.

El estudio destaca una estrategia de tratamiento realista basada en la reutilización de medicamentos y una terapia combinada cuidadosamente diseñada. Tanto la silybina como el carvedilol ya se utilizan ampliamente en la práctica clínica, tienen registros de seguridad establecidos y son de bajo costo. Como resultado, su uso combinado podría avanzar rápidamente hacia pruebas clínicas y ayudar a abordar una necesidad médica importante no satisfecha.

Más allá de la fibrosis hepática, la investigación también demuestra cómo el cribado basado en fenotipos puede revelar asociaciones de medicamentos poderosas e inesperadas que pueden estar ocultas a simple vista.

Financiamiento y apoyo

Este trabajo fue apoyado por el Programa de Desarrollo de Investigación Básica del Estado Mayor de China (2022YFA1303800 y 2021YFA1301300); la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China (82373946, 82073926, 82321005, 82530122 y 81930109); el Proyecto de Ciencia y Tecnología Mayor de la Provincia de Jiangsu (BG2024045); el Proyecto de Introducción de Expertos en el Extranjero para la Innovación de Disciplinas (G20582017001); el Proyecto del Estado del Laboratorio Clave de Medicamentos Naturales, Universidad Farmacéutica de China (SKLNMZZ202402); y el Proyecto del Centro de Investigación Básica (Ciencias Farmacéuticas) de la Universidad de Yantai (P202404).

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