Un nuevo mecanismo en células T podría potenciar la inmunoterapia contra el cáncer

En la última década, la inmunoterapia con células T se consolidó como uno de los avances más prometedores en el tratamiento del cáncer. Estas terapias entrenan al sistema inmunológico del paciente para detectar y eliminar células malignas. Sin embargo, a pesar de su éxito, los científicos enfrentaron dificultades para explicar completamente cómo funcionan a nivel molecular. Esta falta de comprensión ha limitado el progreso, dado que las terapias con células T son efectivas solo para un número reducido de tipos de cáncer y no logran resultados en la mayoría de los casos, por razones que aún no se comprenden del todo. Comprender su modus operandi podría ayudar a hacer estas terapias efectivas para un mayor número de pacientes.

Un equipo de científicos de la Universidad Rockefeller descubrió detalles cruciales sobre el receptor de células T (TCR), un complejo proteico que se encuentra en la membrana celular y que desempeña un papel central en las terapias con células T. Utilizando la técnica de criomicroscopía electrónica (cryo-EM), los investigadores del Laboratorio de Microscopía Electrónica Molecular estudiaron el receptor en un entorno bioquímico diseñado para asemejarse a su entorno nativo. Descubrieron que el TCR se comporta como un "jack-in-the-box", permaneciendo compacto hasta que encuentra un antígeno o una partícula sospechosa, momento en el cual se abre rápidamente. Este comportamiento contradice lo que estudios anteriores de cryo-EM habían mostrado sobre el receptor.

Los hallazgos, publicados en Nature Communications, podrían ayudar a los investigadores a mejorar y ampliar el uso de las inmunoterapias con células T. "Esta nueva comprensión fundamental de cómo funciona el sistema de señalización puede ayudar a reconfigurar la próxima generación de tratamientos", afirmó Ryan Notti, autor principal y miembro del Departamento de Medicina del Memorial Sloan Kettering Cancer Center, donde trata a pacientes con sarcomas, un tipo de cáncer que se origina en tejidos blandos o huesos.

Cómo las células T detectan amenazas

El laboratorio de Walz se especializa en producir imágenes detalladas de complejos macromoleculares, especialmente proteínas que se encuentran en las membranas celulares y que ayudan a las células a comunicarse con su entorno. El TCR es uno de esos complejos. Compuesto por múltiples proteínas, permite a las células T reconocer antígenos presentados por complejos de antígeno leucocitario humano (HLA) en otras células. Este proceso de reconocimiento es el que las terapias con células T utilizan para movilizar el sistema inmunológico contra el cáncer.

Aunque los científicos conocen las partes individuales del TCR desde hace muchos años, los primeros pasos que desencadenan su activación han permanecido elusivos. Notti, quien trabaja como médico e investigador, encontró esta brecha especialmente preocupante porque muchos de sus pacientes con sarcoma no se beneficiaban de las inmunoterapias con células T.

"Determinar eso ayudaría a entender cómo la información se transmite desde el exterior de la célula, donde los antígenos son presentados por los HLAs, hacia el interior de la célula, donde se activa la señalización de la célula T", explicó.

Recreando el entorno natural del TCR

El equipo de Walz es conocido por crear entornos de membrana personalizados que imitan de cerca las condiciones naturales de las proteínas de membrana. "Podemos cambiar la composición bioquímica, el grosor de la membrana, la tensión y curvatura, el tamaño, todos parámetros que sabemos que influyen en la proteína embebida", comentó Walz.

Para este estudio, los investigadores se propusieron observar el TCR en condiciones que se asemejan a las de una célula viva. Colocaron el receptor en un nanodisco, una pequeña sección de membrana en forma de disco sostenida en solución por una proteína andamiaje que la rodea. Armar el receptor completo fue complicado, y Notti mencionó que "lograr ensamblar correctamente las ocho proteínas en el nanodisco fue un desafío".

Estudios estructurales previos del TCR habían utilizado detergentes, que a menudo eliminan la membrana circundante. Walz destacó que esta fue la primera vez que el complejo receptor se restauró a un entorno de membrana para una imagen detallada.

Observando el receptor activarse

Una vez que el TCR fue embebido en el nanodisco, los investigadores utilizaron cryo-EM para visualizarlo. Las imágenes mostraron que el receptor permanece cerrado y compacto cuando está inactivo. Sin embargo, al encontrar una molécula que presenta antígenos, la estructura se abre y se extiende, asemejando un movimiento amplio.

El resultado sorprendió al equipo. "Los datos disponibles al inicio de esta investigación mostraban este complejo como abierto y extendido en su estado inactivo", explicó Notti. "Hasta donde se sabía, el receptor de células T no sufría cambios conformacionales al unirse a estos antígenos. Pero descubrimos que sí lo hace, abriéndose como una especie de jack-in-the-box".

Los investigadores creen que dos factores hicieron posible este descubrimiento. Primero, recrearon cuidadosamente el entorno de membrana in vivo del TCR utilizando la mezcla lipídica adecuada. Segundo, reintegraron el receptor en una membrana utilizando nanodiscs antes de realizar la imagenología cryo-EM. Descubrieron que una membrana intacta mantiene el receptor en una posición cerrada hasta que ocurre la activación. En estudios anteriores, el detergente pudo haber eliminado esta restricción, permitiendo que el receptor se abriera prematuramente.

"Era importante que utilizáramos una mezcla lipídica que se asemejara a la de la membrana nativa de la célula T", afirmó Walz. "Si hubiéramos usado solo un lípido modelo, tampoco habríamos visto este estado cerrado inactivo".

Implicaciones para terapias contra el cáncer y vacunas

El equipo considera que sus hallazgos podrían ayudar a mejorar los tratamientos que dependen de los receptores de células T. "Reconfigurar la próxima generación de inmunoterapias es una de las principales necesidades clínicas no satisfechas", afirmó Notti. "Por ejemplo, las terapias adoptivas con células T se están utilizando con éxito para tratar ciertos sarcomas muy raros, por lo que se podría imaginar usar nuestros conocimientos para reconfigurar la sensibilidad de esos receptores ajustando su umbral de activación".

Walz también ve aplicaciones potenciales más allá de la terapia contra el cáncer. "Esta información podría ser utilizada para el diseño de vacunas también", agregó. "Las personas en el campo pueden ahora usar nuestras estructuras para ver detalles refinados sobre las interacciones entre diferentes antígenos presentados por HLA y los receptores de células T. Esas diferentes modalidades de interacción podrían tener implicaciones sobre cómo funciona el receptor y maneras de optimizarlo".

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