Descubren un "interruptor de muerte" oculto en el cerebro relacionado con Alzheimer

Un equipo de investigadores liderado por el neurobiologo Prof. Dr. Hilmar Bading de la Universidad de Heidelberg descubrió un proceso molecular clave que impulsa la progresión de la enfermedad de Alzheimer. Junto a colegas de la Universidad de Shandong en China, emplearon un modelo de ratón para demostrar que una interacción dañina entre proteínas provoca la muerte de células cerebrales, lo que a su vez lleva al deterioro cognitivo. Estos hallazgos abren nuevas posibilidades para desarrollar tratamientos más eficaces.

La interacción perjudicial de proteínas involucra dos componentes previamente estudiados: el receptor NMDA y el canal iónico TRPM4. Los receptores NMDA son esenciales para la comunicación entre las células nerviosas y se encuentran en la superficie celular, tanto en sinapsis como en otras áreas. Se activan mediante el glutamato, un neurotransmisor clave.

Cuando los receptores NMDA funcionan en las sinapsis, apoyan la supervivencia neuronal y ayudan a mantener la función cognitiva. Sin embargo, cuando el TRPM4 interactúa con los receptores NMDA fuera de las sinapsis, altera su comportamiento de manera perjudicial. Juntos, forman lo que los investigadores describen como un "complejo de muerte" que puede dañar y matar células nerviosas, según explica Hilmar Bading, director del Instituto de Neurobiología del Centro Interdisciplinario de Neurociencias de Heidelberg.

Un fármaco experimental rompe la conexión tóxica de proteínas

El estudio reveló que este complejo neurotóxico NMDAR/TRPM4 aparece en niveles mucho más altos en ratones con Alzheimer en comparación con los sanos. Para abordar este mecanismo, los investigadores utilizaron un compuesto llamado FP802, un "inhibidor de interfaz TwinF" desarrollado previamente por el equipo del Prof. Bading.

En experimentos con ratones, el FP802 interrumpió con éxito la interacción entre el TRPM4 y los receptores NMDA. La molécula se une a la interfaz TwinF donde se conectan las dos proteínas, impidiendo su interacción y descomponiendo efectivamente el complejo tóxico.

Progresión de la enfermedad ralentizada y memoria preservada

"En los ratones con Alzheimer tratados con la molécula, la progresión de la enfermedad se ralentizó notablemente", afirmó Dr. Jing Yan, quien formó parte del equipo del Prof. Bading y ahora trabaja en FundaMental Pharma. Los animales tratados mostraron mucho menos daño celular típico asociado con Alzheimer, incluyendo una reducción en la pérdida de sinapsis y menos daño estructural y funcional en las mitocondrias, las centrales energéticas de la célula.

Es importante destacar que las habilidades de aprendizaje y memoria permanecieron en gran medida intactas. Los investigadores también observaron una disminución significativa en la acumulación de beta-amiloide en el cerebro, un sello distintivo de la enfermedad de Alzheimer.

Una nueva estrategia de tratamiento más allá del amiloide

El Prof. Bading enfatizó que este enfoque difiere de las estrategias tradicionales para el Alzheimer. "En lugar de centrarnos en la formación o eliminación de amiloide en el cerebro, estamos bloqueando un mecanismo celular posterior, el complejo NMDAR/TRPM4, que puede causar la muerte de células nerviosas y, en un ciclo de retroalimentación que promueve la enfermedad, fomenta la formación de depósitos de amiloide", explicó.

Investigaciones anteriores del equipo mostraron que el FP802 también proporciona efectos neuroprotectores en modelos de esclerosis lateral amiotrófica (ELA), otra enfermedad neurodegenerativa que involucra la misma interacción proteica.

Potencial futuro y próximos pasos

Los investigadores creen que este inhibidor podría representar una estrategia aplicable de manera amplia para ralentizar o detener enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer y la ELA. Sin embargo, el Prof. Bading advierte que su uso clínico aún está lejos. "Los resultados anteriores son bastante prometedores en el contexto preclínico, pero se necesitan desarrollos farmacológicos integrales, experimentos toxicológicos y estudios clínicos para realizar una posible aplicación en humanos", añadió.

Actualmente se están realizando esfuerzos, en colaboración con FundaMental Pharma, para refinar aún más el FP802 para su posible uso terapéutico.

Financiamiento y publicación

La investigación recibió apoyo de la Fundación Alemana de Investigación, el Consejo Europeo de Investigación, el ex Ministerio Federal de Educación e Investigación, la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China y la provincia oriental de Shandong. Los hallazgos se publicaron en la revista Molecular Psychiatry.

Temas