Científicos de USC logran producir células inmunitarias contra el cáncer de forma ilimitada

Investigadores del USC Stem Cell desarrollaron un innovador método para generar una fuente renovable y ampliable de progenitores de células inmunitarias, lo que podría revolucionar la inmunoterapia contra el cáncer y otros tratamientos. La técnica, publicada en la revista Cell, se centra en los progenitores granulocito-monoquísticos (GMPs), un tipo de célula progenitora que produce macrófagos y otras células del sistema inmunológico.

Los científicos demostraron que los GMPs pueden ser ampliamente expandidos en el laboratorio y modificados genéticamente para reconocer células cancerosas, al tiempo que potencian las respuestas inmunitarias generales. Según el autor principal del estudio, Qi-Long Ying, MD, PhD, profesor de biología de células madre y medicina regenerativa en la Keck School of Medicine of USC, "el estudio establece una plataforma escalable y modificable de GMP para la inmunoterapia celular y presenta conceptos que podrían tener amplias implicaciones tanto para la inmunoterapia contra el cáncer como para la biología de las células madre".

Uno de los hallazgos más significativos del estudio se relaciona con la autorrenovación, una característica tradicionalmente asociada con las células madre. Esta capacidad permite a las células dividirse repetidamente mientras mantienen su identidad. Históricamente, se había considerado que las células progenitoras no poseían esta capacidad a largo plazo.

Ying explicó: "La visión predominante ha sido que la autorrenovación a largo plazo en el sistema sanguíneo es principalmente una propiedad de las células madre hematopoyéticas que pueden generar cualquier tipo de célula sanguínea o inmunitaria. Encontramos que, bajo las condiciones adecuadas, los GMPs también pueden autorrenovarse, dividiéndose extensivamente mientras conservan su identidad y su capacidad para producir células inmunitarias funcionales. Esto nos brinda un punto de partida escalable para la ingeniería de terapias celulares para el cáncer, enfermedades infecciosas y potencialmente muchas otras condiciones".

Importancia de los Progenitores de Macrófagos

Los macrófagos son candidatos atractivos para la inmunoterapia contra el cáncer debido a su capacidad natural para ingresar a los tumores, consumir células cancerosas y organizar respuestas inmunitarias. Si bien las terapias con células T han logrado un gran éxito en cánceres hematológicos, las terapias basadas en macrófagos pueden ofrecer ventajas particulares contra tumores sólidos.

Sin embargo, los macrófagos maduros presentan varias desventajas como productos terapéuticos. Su crecimiento en grandes cantidades fuera del cuerpo es complicado, su ingeniería genética es desafiante y pueden dañarse durante el proceso de congelación y almacenamiento. Además, tienden a acumularse en órganos como los pulmones y el hígado, en lugar de distribuirse ampliamente por el cuerpo.

Para superar estos obstáculos, el primer autor Shi Yue, MD, y sus colegas en el laboratorio de Ying se centraron en los GMPs, que se encuentran en una etapa anterior de la vía de desarrollo que produce macrófagos. Utilizando un cóctel químico cuidadosamente definido, el equipo impidió que los GMPs maduraran en otros tipos de células inmunitarias y logró mantener y expandir estas células durante períodos prolongados en el laboratorio.

Aún después de un crecimiento prolongado, las células conservaron sus características moleculares y celulares y continuaron generando macrófagos funcionales y otras células inmunitarias. Investigadores del laboratorio de Ravi Majeti, MD, PhD, en la Universidad de Stanford, reprodujeron de manera independiente el mantenimiento a largo plazo y la ingeniería genética de los GMPs, lo que proporciona un respaldo adicional a la fiabilidad de la plataforma y su valor terapéutico potencial.

Majeti, director del Instituto de Biología de Células Madre y Medicina Regenerativa en la Universidad de Stanford, destacó: "Este método para la expansión y la ingeniería de GMPs abre la puerta a numerosas aplicaciones traslacionales, al igual que la expansión y la ingeniería de células T. Ya hemos demostrado la ingeniería de estas células para impulsar múltiples funciones potentes, y hay mucho más por explorar".

Ingeniería de GMPs para Combatir el Cáncer

Más allá de su capacidad de crecer a largo plazo en el laboratorio, los GMPs también pueden ser modificados genéticamente para su uso como inmunoterapias. En este estudio, los investigadores equiparon a los GMPs con un receptor de antígeno quimérico (CAR), lo que permite a las células reconocer un marcador específico presente en las células cancerosas. El equipo también agregó una segunda señal diseñada para activar células inmunitarias cercanas que ayudan a estimular las células T que combaten los tumores y refuerzan las defensas naturales del organismo.

Importante es que esta señal adicional sigue siendo efectiva incluso cuando las células donantes y receptoras son inmunológicamente incompatibles. Esto aumenta la posibilidad de crear terapias listas para usar producidas con anticipación a partir de células donantes y utilizadas en muchos pacientes, en lugar de generar un tratamiento personalizado para cada individuo.

Después de expandir y modificar tanto GMPs de ratón como humanos, los investigadores los probaron en ratones. Las células se asentaron exitosamente en la médula ósea y otros tejidos formadores de sangre, donde generaron continuamente macrófagos e inmunocélulas modificadas. Debido a que los GMPs mantuvieron un suministro continuo de estas células desde la médula ósea, evitaron la rápida pérdida que ha limitado las terapias con macrófagos maduros, incluidas las evaluadas en ensayos clínicos recientes.

En ratones con cánceres hematológicos y tumores sólidos, los GMPs modificados con CAR ralentizaron la progresión de la enfermedad. Los GMPs que llevaban tanto el CAR como la señal adicional de activación inmunitaria produjeron beneficios aún más fuertes.

Potencial Más Allá del Cáncer

La plataforma puede tener aplicaciones que se extienden más allá de la oncología. Los investigadores probaron el enfoque en ratones con enfermedad granulomatosa crónica, un trastorno inmunológico hereditario. El tratamiento con GMP restauró la capacidad de los animales para combatir infecciones bacterianas, demostrando el potencial de la tecnología también para deficiencias inmunitarias.

Ying concluyó: "Nuestro estudio sugiere que el futuro de la inmunoterapia puede depender no solo de diseñar mejores receptores CAR, sino también de elegir la etapa de desarrollo adecuada de la célula".

Acerca del Estudio

El artículo en Cell se titula "Expansión y ingeniería CAR de progenitores granulocito-monoquísticos para la inmunoterapia celular". Además de Ying, Yue y Majeti, los autores adicionales son: Zheng Guo, Crystal Pan, Xueyuan A. Jing, Tai Nguyen, Jiaqi Tang, Yanpui Chan, Humberto Contreras-Trujillo, Du Jiang, Xue Yan, Hang Xiang, Xugeng Liu, Xiao Wang, Ziyuan Wang, Natalie Shu, Daniel B. McKim, Rong Lu y Chao Zhang de USC; y Litao Tao y Celia Bloom de la Universidad de Creighton; Asiri Ediriwickrema y Sebastian Koschade de la Escuela de Medicina de la Universidad de Stanford; y Yingxiao Shi de la Escuela de Medicina de Harvard y el Instituto Dana-Farber para el Cáncer.

Este trabajo fue apoyado por la Chen Yong Foundation del Zhongmei Group, un proyecto de investigación patrocinado de Myelogene Inc., la Fundación L.K. Whittier, el Premio de Innovación Eli y Edythe Broad, el Premio del Instituto Ming Hsieh para la Investigación en Medicina de Ingeniería para el Cáncer, el Premio de Planificación SBIR/STTR de USC, el Xia Research Fund, y el Wu & Jiang Research Fund. Majeti reporta apoyo del Ludwig Institute for Cancer Research, y Guo fue apoyado por la California Institute for Regenerative Medicine Predoctoral Training Fellowship.

Divulgaciones

Ying, Yue, Jing, Guo, Majeti, Zhang, Nguyen y Tang son co-inventores de patentes relacionadas con este estudio, presentadas por USC y licenciadas a Myelogene Inc.. Ying, Yue, Zhang y Majeti son cofundadores de Myelogene Inc.. Majeti forma parte de los consejos asesores de Kodikaz Therapeutic Solutions, Pheast Therapeutics, Prelude Therapeutics, Mubadala Capital, Aculeus Therapeutics, Sequentify, BMS y Bectas Therapeutics. Majeti también es cofundador y accionista de Pheast Therapeutics.

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