Un fármaco aprobado por la FDA podría ayudar a la inmunoterapia contra un raro cáncer de hígado

Un raro y agresivo tipo de cáncer de hígado ha resistido durante mucho tiempo a la inmunoterapia, un tratamiento que ayuda al sistema inmunológico del cuerpo a atacar las células cancerosas. Sin embargo, investigadores de la Universidad de Cornell identificaron una posible forma de superar esta resistencia mediante un fármaco aprobado por la FDA que ya se utiliza para otra afección médica.

Los hallazgos sugieren una nueva estrategia de tratamiento para el fibrolamelar carcinoma, un tipo raro de cáncer de hígado que afecta principalmente a niños y jóvenes. Este tipo de cáncer representa aproximadamente el 2% de todos los casos de cáncer de hígado y actualmente no tiene cura. A menudo, la enfermedad se descubre solo después de que se ha propagado a otras partes del cuerpo, lo que deja a muchos pacientes con opciones de tratamiento limitadas y malas perspectivas de supervivencia.

Cómo el fibrolamelar carcinoma evade el sistema inmunológico

El estudio, publicado en la revista Gastroenterology, arroja luz sobre por qué la inmunoterapia ha tenido dificultades contra este cáncer. Los investigadores encontraron que los tumores fibrolamelar alteran su entorno circundante de tal manera que impiden que las células T inmunitarias lleguen al cáncer. En lugar de moverse hacia el tumor y atacar las células cancerosas, las células T quedan atrapadas en otros lugares. Este proceso, conocido como exclusión de células T, mantiene efectivamente al sistema inmunológico alejado de su función normal de combate contra el cáncer.

El equipo también descubrió que el fármaco AMD3100, que ya cuenta con la aprobación de la FDA para otro trastorno, puede interrumpir este proceso. Al evitar que los tumores atrapen a las células T, el fármaco permite que estas células inmunitarias lleguen y ataquen el cáncer.

"Nuestros resultados proporcionan algunas de las primeras indicaciones de por qué un tipo de inmunoterapia llamada inhibición de puntos de control inmunológico no ha funcionado bien en estos pacientes. Aunque este fármaco particular no es la solución definitiva, nos enseña que este fenómeno de exclusión de células T es importante de abordar en el fibrolamelar carcinoma", afirmó Praveen Sethupathy, profesor de genómica fisiológica y presidente del Departamento de Ciencias Biomédicas en la Facultad de Medicina Veterinaria.

Tecnología avanzada revela el entorno tumoral

Para comprender mejor lo que sucedía dentro de estos tumores, los investigadores utilizaron una técnica poderosa conocida como transcriptómica de núcleo único. Esta tecnología permitió al equipo aislar el núcleo de células individuales dentro del tejido tumoral y determinar qué genes estaban activos en cada célula. Este enfoque proporcionó una visión sin precedentes del microambiente tumoral y las interacciones que se producen en su interior.

"No fue hasta que pudimos utilizar esta tecnología que la imagen del microambiente tumoral comenzó a aclararse para nosotros", comentó Andreas Stephanou, co-primer autor del estudio y estudiante de posgrado de Cornell, co-mentoreado por Sethupathy e Iwijn de Vlaminck, profesor asociado en la Escuela de Ingeniería Biomédica Meinig.

Por qué a veces falla la inmunoterapia

Los inhibidores de puntos de control inmunológico funcionan activando las propias células T del cuerpo y alentándolas a moverse hacia los tumores donde pueden destruir las células cancerosas. Estas terapias han producido beneficios significativos en varios tipos de cáncer, incluidos los de hígado, pulmón, riñón y vejiga, así como en melanoma. Sin embargo, muchos otros cánceres, incluidos los de páncreas, próstata y cerebro, a menudo no responden bien a estos tratamientos.

Los investigadores afirman que las características del microambiente tumoral, incluida la exclusión de células T, pueden ayudar a explicar por qué algunos cánceres siguen siendo resistentes a los inhibidores de puntos de control inmunológico.

El papel de las bandas fibrosas en los tumores

El fibrolamelar carcinoma recibe su nombre de las gruesas bandas fibrosas que recorren los tumores. "A pesar de todos los avances recientes en el estudio de este cáncer, aún no hemos determinado cómo estas bandas fibrosas contribuyen, si es que lo hacen, a la progresión del tumor", comentó Stephanou. Los investigadores encontraron que estas bandas son producidas por células estrelladas, que son células hepáticas normales que se alteran por el cáncer. Una vez cambiadas, las células estrelladas liberan proteínas fibrosas que construyen las bandas características dentro del tumor.

Utilizando tecnología de célula única, el equipo descubrió que estas células estrelladas alteradas también envían señales a las células T cercanas. Esas señales dirigen a las células inmunitarias lejos de las células cancerosas y hacia las bandas fibrosas, donde las células T quedan atrapadas.

AMD3100 restaura el acceso de las células inmunitarias

"Entonces, nos preguntamos, ¿qué pasaría si bloqueáramos esta señalización en las células T con un compuesto?", dijo Sethupathy. Para probar esa idea, los investigadores en el laboratorio de Pillarisetty en la Universidad de Washington utilizaron cortes de tejido tumoral de pacientes y los trataron con AMD3100. Los resultados mostraron que el fármaco guió con éxito a las células T de regreso al centro de los tumores. Cuando se combinó AMD3100 con la inhibición de puntos de control inmunológico, la activación de células T aumentó aún más, lo que resultó en un aumento significativo en la muerte celular tumoral.

Los investigadores ahora buscan especialistas en cáncer de hígado interesados en iniciar ensayos clínicos para evaluar este enfoque de tratamiento en pacientes. "Una característica convincente de este trabajo es que AMD3100 ya está aprobado por la FDA, lo que puede reducir riesgos y potencialmente acelerar los plazos para ensayos clínicos en el fibrolamelar carcinoma", agregó Sethupathy.

Los co-primer autores del estudio fueron Jason Carter y Lindsey Dickerson, ambos miembros del laboratorio de Pillarisetty en la Universidad de Washington. Bo Shui, un asociado de investigación senior en el laboratorio de Sethupathy, también fue coautor.

La investigación fue apoyada por fondos de la Fibrolamellar Cancer Foundation.

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