Un avance en CRISPR activa genes sin cortar el ADN y promete tratamientos más seguros

Investigadores de la Universidad de Nueva Gales del Sur (UNSW Sydney) desarrollaron una nueva forma de tecnología CRISPR que podría hacer que la terapia génica sea más segura y resolver un debate científico que lleva décadas sobre cómo se apagan los genes. Este avance demostró que pequeños marcadores químicos que se adhieren al ADN silenciaban activamente los genes, en lugar de ser meros subproductos inofensivos en regiones inactivas del genoma.

Durante años, los científicos se preguntaron si los grupos metilo, pequeños grupos químicos que se acumulan en el ADN, simplemente aparecían donde los genes ya estaban apagados o si eran la causa directa de la supresión genética. En un estudio publicado recientemente en Nature Communications, los investigadores de la UNSW, junto con colegas del Hospital de Investigación Infantil St Jude en Memphis, demostraron que al eliminar estas etiquetas químicas, los genes volvían a activarse. Cuando se volvían a añadir las etiquetas, los genes se apagaban nuevamente. Estos resultados confirmaron que la metilación del ADN controla directamente la actividad genética.

El autor principal del estudio, el profesor Merlin Crossley, Vicecanciller Académico de la UNSW, afirmó: "Demostramos claramente que si se quitan las telarañas, el gen se activa". Además, agregó: "Y cuando volvimos a añadir los grupos metilo a los genes, se apagaron nuevamente. Así que estos compuestos no son telarañas, son anclas".

La evolución de la tecnología CRISPR

CRISPR, que significa Repeticiones Palindrómicas Cortas Agrupadas y Regularmente Interespaciadas, es la base de la tecnología moderna de edición genética. Permite a los científicos localizar secuencias específicas de ADN y realizar cambios dirigidos, a menudo reemplazando códigos genéticos defectuosos por versiones saludables. Este sistema se basa en un mecanismo de defensa natural que se encuentra en las bacterias, que utilizan CRISPR para reconocer y descomponer el ADN de virus invasores.

Las primeras versiones de las herramientas CRISPR funcionaban cortando el ADN para desactivar genes defectuosos. Versiones posteriores se volvieron más precisas, permitiendo a los científicos corregir letras individuales en el código genético. Sin embargo, ambos enfoques dependían de romper las cadenas de ADN, lo que podía llevar a cambios no deseados y aumentar el riesgo de efectos secundarios graves.

La última versión, conocida como edición epigenética, adopta un enfoque diferente. En lugar de cortar el ADN, se dirige a los marcadores químicos adheridos a los genes dentro del núcleo de cada célula. Al eliminar grupos metilo de genes que han sido silenciados, los investigadores pueden restaurar la actividad genética sin alterar la secuencia de ADN subyacente.

Nuevas posibilidades para tratar la anemia de células falciformes

El equipo cree que este enfoque podría llevar a tratamientos más seguros para enfermedades relacionadas con la anemia de células falciformes. Estas condiciones hereditarias afectan la forma y función de los glóbulos rojos, a menudo causando dolor severo, daño a órganos y una expectativa de vida reducida. El profesor Crossley advirtió: "Siempre que se corta el ADN, existe un riesgo de cáncer. Y si se está realizando una terapia génica para una enfermedad de por vida, ese es un riesgo muy malo".

El nuevo método utiliza un sistema CRISPR modificado para entregar enzimas que eliminan grupos metilo. Este proceso libera los frenos genéticos que mantienen ciertos genes apagados. Un objetivo clave es el gen de la globina fetal, que ayuda a transportar oxígeno antes del nacimiento. Reactivar este gen después del nacimiento podría ayudar a eludir defectos en el gen de la globina adulta que causan enfermedades de células falciformes.

El profesor Crossley comparó el gen de la globina fetal con las ruedas de entrenamiento de la bicicleta de un niño, afirmando: "Creemos que podemos hacer que funcionen nuevamente en personas que necesitan nuevas ruedas".

Lo que muestra la investigación hasta ahora

Hasta ahora, todos los experimentos se llevaron a cabo en entornos de laboratorio utilizando células humanas en la UNSW y en Memphis. La coautora del estudio, la profesora Kate Quinlan, comentó que los hallazgos podrían tener implicaciones de gran alcance más allá de la anemia de células falciformes. Muchas condiciones genéticas involucran genes que están mal activados o desactivados, y ajustar los grupos metilo podría proporcionar una forma de corregir esos problemas sin dañar el ADN.

La profesora Quinlan expresó: "Estamos entusiasmados con el futuro de la edición epigenética, ya que nuestro estudio muestra que nos permite aumentar la expresión genética sin modificar la secuencia de ADN. Las terapias basadas en esta tecnología probablemente tendrán un riesgo reducido de efectos negativos no deseados en comparación con las primeras o segundas generaciones de CRISPR".

De cara al futuro, los investigadores describieron cómo podría funcionar la terapia en la práctica. Los médicos recolectarían las células madre sanguíneas de un paciente, que producen glóbulos rojos. En el laboratorio, se utilizaría la edición epigenética para eliminar las etiquetas metilo del gen de la globina fetal, reactivándolo. Luego, las células editadas se devolverían al paciente, donde podrían asentarse en la médula ósea y comenzar a producir células sanguíneas más saludables.

Próximos pasos en la edición epigenética

Los equipos de investigación de la UNSW y St Jude planean probar el enfoque en modelos animales y continuar explorando herramientas adicionales basadas en CRISPR. El profesor Crossley concluyó: "Quizás lo más importante es que ahora es posible dirigir moléculas a genes individuales. Aquí eliminamos o añadimos grupos metilo, pero eso es solo el comienzo; hay otros cambios que se podrían hacer que aumentarían nuestras capacidades para alterar la producción genética con fines terapéuticos y agrícolas. Este es solo el comienzo de una nueva era".

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