Descubren defensa oculta del cerebro contra el Alzheimer

Investigadores de UCLA Health y UC San Francisco descubrieron por qué ciertas células cerebrales son más resistentes a la acumulación de tau, una proteína tóxica asociada al Alzheimer y otras demencias. Los hallazgos indican diferencias biológicas que podrían explicar la longevidad de algunas neuronas, abriendo la puerta a nuevas estrategias de tratamiento.

La investigación, publicada en la revista Cell, utilizó una técnica avanzada de screening genético basada en CRISPR en neuronas humanas cultivadas en laboratorio. El objetivo fue mapear los sistemas internos que controlan cómo se acumula tau en las células cerebrales. Cuando tau se agrupa, daña y finalmente mata neuronas, contribuyendo a condiciones como la demencia frontotemporal y el Alzheimer. Aunque tau es la proteína más común que se agrupa en trastornos neurodegenerativos, los científicos han luchado por entender por qué algunas neuronas son más vulnerables que otras.

CRISPR revela un sistema de limpieza de tau

Usando neuronas humanas cultivadas en laboratorio junto con una herramienta de silenciamiento genético llamada CRISPRi, el equipo probó sistemáticamente qué genes influyen en la acumulación de tau. Su análisis a gran escala destacó un complejo proteico conocido como CRL5SOCS4. Este complejo etiqueta tau con marcas moleculares que dirigen la proteína hacia el sistema de eliminación de desechos de la célula para su descomposición y eliminación.

Los resultados sugieren que potenciar esta vía de limpieza natural podría sentar las bases para nuevas terapias para enfermedades neurodegenerativas, que afectan a millones de estadounidenses y carecen de tratamientos efectivos.

"Queríamos entender por qué algunas neuronas son vulnerables a la acumulación de tau mientras que otras son más resistentes", afirmó el Dr. Avi Samelson, autor principal del estudio y profesor asistente de Neurología en UCLA Health, quien realizó la investigación en UCSF. "Al examinar casi todos los genes del genoma humano, encontramos tanto vías esperadas como completamente inesperadas que controlan los niveles de tau en las neuronas."

En experimentos con neuronas derivadas de células madre humanas, los investigadores desactivaron genes individuales para observar cómo cada uno influía en la agrupación de tau tóxica. De más de 1,000 genes identificados en el análisis, CRL5SOCS4 destacó. Esta proteína actúa al unir marcadores químicos a tau, señalizando a la maquinaria de reciclaje de la célula para destruirla.

Cuando el equipo examinó tejido cerebral de personas con Alzheimer, hallaron que las neuronas con niveles más altos de componentes de CRL5SOCS4 eran más propensas a sobrevivir a pesar de la acumulación de tau.

Estrés mitocondrial y un fragmento de tau dañino

El estudio también descubrió un vínculo inesperado entre problemas mitocondriales y la toxicidad de tau. Las mitocondrias actúan como generadores de energía de la célula. Cuando los investigadores interrumpieron estas estructuras productoras de energía, las células comenzaron a producir un fragmento específico de tau que mide aproximadamente 25 kilodaltons. Este fragmento coincide estrechamente con un biomarcador detectado en la sangre y el líquido espinal de pacientes con Alzheimer, conocido como NTA-tau.

"Este fragmento de tau parece generarse cuando las células experimentan estrés oxidativo, que es común en el envejecimiento y la neurodegeneración", explicó Samelson. "Descubrimos que este estrés reduce la eficiencia del proteasoma, la máquina de reciclaje de proteínas de la célula, lo que provoca un procesamiento incorrecto de tau."

Los experimentos de laboratorio mostraron que este fragmento de tau alterado cambia la forma en que las proteínas tau se agrupan, lo que podría influir en cómo progresa la enfermedad.

Nuevos caminos hacia tratamientos para el Alzheimer

Los hallazgos ofrecen varias direcciones terapéuticas potenciales. Aumentar la actividad de CRL5SOCS4 podría ayudar a las neuronas a eliminar tau de manera más efectiva. Al mismo tiempo, proteger el proteasoma durante períodos de estrés celular podría reducir la formación de fragmentos de tau dañinos.

"Lo que hace que este estudio sea particularmente valioso es que utilizamos neuronas humanas que portan una mutación causante de enfermedades. Estas células tienen diferencias naturales en el procesamiento de tau, dándonos confianza en que los mecanismos que identificamos son relevantes para la enfermedad humana", concluyó Samelson.

Aparte de CRL5SOCS4, el análisis genético a gran escala reveló vías biológicas adicionales no vinculadas previamente a la regulación de tau. Estas incluyen un proceso de modificación de proteínas conocido como UFMilación y enzimas que ayudan a construir anclajes de membrana dentro de las células.

A pesar de los resultados prometedores, los investigadores advierten que se necesita más trabajo antes de que estos descubrimientos puedan traducirse en tratamientos.

El estudio fue financiado por la Rainwater Charitable Foundation/Tau Consortium, los Institutos Nacionales de Salud y otras fuentes.

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