Descubren una enzima que potenciaría la efectividad de Ozempic

Investigadores de la Universidad de Utah descubrieron una enzima llamada PapB que tiene la capacidad de reestructurar péptidos terapéuticos, una clase de fármacos similares a proteínas, uniendo sus extremos para formar anillos compactos. Este proceso, conocido como macrocilización, mejora el rendimiento de estos medicamentos en el organismo.

Este hallazgo resulta especialmente prometedor para potenciar los medicamentos GLP-1 como el semaglutide, ingrediente activo de Ozempic y Wegovy, utilizados para el tratamiento de la diabetes y la obesidad. Al convertir estos fármacos en formas anulares, los científicos podrían aumentar su durabilidad y efectividad.

Importancia de los péptidos cíclicos para el rendimiento de los fármacos

Los péptidos en forma de anillo ofrecen varias ventajas en comparación con sus contrapartes de cadena abierta. Según Karsten Eastman, coautor y asociado de investigación en el Departamento de Química de la universidad, estas estructuras son más estables, permanecen activas durante más tiempo y pueden interactuar mejor con sus objetivos biológicos.

Eastman, quien obtuvo su doctorado en 2023 en el laboratorio del profesor de química Vahe Bandarian, explicó: "Los péptidos pueden ser extremadamente difíciles de manejar debido a sus múltiples grupos químicos reactivos. Pero esto es lo que los hace tan efectivos en biología. Es posible obtener la reacción deseada en el organismo, aunque modificarlos de manera específica es complicado. Lo que demostramos en el estudio es un método enzimático que permite modificar o hiper-modificar péptidos de manera controlada, habilitando lo que creemos serán las terapias péptidas de próxima generación".

Eastman y Bandarian cofundaron Sethera el año pasado para llevar sus descubrimientos a aplicaciones prácticas, con el apoyo de financiamiento de los Institutos Nacionales de Salud. Su trabajo fue reconocido recientemente por la Oficina de Licencias Tecnológicas de la universidad, que los nombró Fundadores del Año 2025 por desarrollar la Plataforma de Descubrimiento de Péptidos Polimacro cíclicos (pMCP).

Una alternativa más simple a los métodos químicos tradicionales

Tradicionalmente, cerrar las cadenas de péptidos en anillos requería técnicas químicas complejas y costosas, especialmente en etapas avanzadas del desarrollo de fármacos. PapB ofrece un enfoque más limpio y eficiente. Esta enzima forma un enlace preciso que conecta los extremos de un péptido sin necesidad de secuencias adicionales, que son típicamente requeridas para que las enzimas reconozcan sus objetivos.

En el estudio, publicado en ACS Bio & Med Chem Au, el equipo utilizó PapB, una enzima "radical SAM" (S-adenosil-L-metionina), para conectar los extremos de péptidos similares a GLP-1. El enlace forma un enlace de azufre-carbono llamado tioéter. Experimentos de laboratorio confirmaron que PapB logró crear estas estructuras anulares, incluso cuando los péptidos incluían bloques de construcción no estándar comúnmente usados en los modernos fármacos incretínicos.

Enzima flexible que trabaja con moléculas de fármacos complejas

"Nos sorprendió la flexibilidad de la enzima", comentó Jake Pedigo, autor principal del artículo y estudiante de posgrado en el laboratorio de Bandarian. "No necesitó la secuencia líder habitual, y funcionó incluso cuando intercambiamos aminoácidos inusuales. Esa combinación de precisión y adaptabilidad hace de PapB una herramienta práctica para la ingeniería de péptidos".

Estudios anteriores del mismo laboratorio habían introducido esta estrategia de formación de anillos, pero la investigación más reciente proporciona pruebas claras de su potencial práctico. El equipo probó PapB en tres péptidos diferentes similares a GLP-1, y en cada caso, la enzima convirtió las moléculas lineales en versiones anulares. Estos resultados indican que PapB podría funcionar como una herramienta flexible y adaptable para modificar péptidos, incluso en etapas avanzadas del desarrollo de fármacos.

Extensión de la vida útil del fármaco evitando su descomposición

"El nuevo estudio reúne una cantidad significativa de investigaciones de una manera novedosa, permitiendo que una terapia ya disponible en el mercado tenga un tipo específico de modificación que nadie ha podido lograr, especialmente mediante un método enzimático", destacó Eastman. Los investigadores también encontraron que este enfoque podría mejorar la estabilidad de los péptidos, aumentando potencialmente su efectividad.

Un gran desafío para los fármacos basados en péptidos es que el organismo los descompone rápidamente. Las proteasas, enzimas que reciclan proteínas, pueden cortar rápidamente los péptidos en aminoácidos individuales, acortando su efectividad.

"Estos péptidos podrían generar una gran respuesta biológica, pero si esa respuesta solo dura minutos, entonces de repente no se convierte en una buena terapia", explicó Eastman. "Al usar este método enzimático para cerrar los extremos, estamos escondiendo el péptido de algunas de las proteasas más comunes en el organismo, que son las que descomponen los péptidos. Esto permitiría una vida media más larga".

Amplio potencial para los fármacos GLP-1 de próxima generación

Los enfoques químicos tradicionales no siempre son compatibles con los delicados fármacos péptidos, y muchas enzimas previamente consideradas útiles requerían secuencias adicionales para funcionar. Al demostrar que PapB funciona sin estos requisitos, los investigadores mostraron su potencial para ser aplicado en una amplia variedad de fármacos péptidos.

Esta flexibilidad podría abrir la puerta a nuevas terapias que sean más estables, más específicas y más fáciles de fabricar.

"Las estructuras GLP-1 de las grandes farmacéuticas ya son excelentes", afirmó Eastman. "Lo que estamos añadiendo es un paso enzimático limpio en etapas tardías que puede hacer que esas moléculas funcionen aún más. Al instalar un pequeño anillo bien definido, podemos ajustar la duración del fármaco, su estabilidad y incluso cómo se señaliza, todo mientras se mantiene la compatibilidad con las estructuras complejas ya en uso".

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