Descubren por qué algunos cerebros dejan de crecer demasiado pronto

Un grupo de investigadores del Deutsches Primatenzentrum y otras instituciones alemanas, descubrió por qué algunos niños desarrollan cerebros anormalmente pequeños, una condición conocida como microcefalia. Utilizando organoides cerebrales humanos cultivados en laboratorio, los científicos analizaron cómo ciertas mutaciones genéticas afectan el desarrollo cerebral temprano.

El estudio, publicado en EMBO Reports, demostró que las mutaciones en los genes del actina interrumpen la división de las células progenitoras cerebrales. Cuando estas células no se dividen correctamente, su número disminuye, lo que limita el crecimiento cerebral y resulta en un cerebro más pequeño. "Nuestros hallazgos proporcionan la primera explicación celular para la microcefalia en personas con el raro síndrome Baraitser-Winter", afirmó Indra Niehaus, autora principal del estudio y asociada de investigación en la Hannover Medical School.

El papel del actina en el desarrollo cerebral

El actina es fundamental en el citoesqueleto, que proporciona estructura a las células y ayuda en el movimiento de materiales dentro de ellas. En personas con el síndrome Baraitser-Winter, una mutación afecta uno de los dos genes de actina cruciales. Para entender las consecuencias, los investigadores reprogramaron células de piel de pacientes afectados en células madre pluripotentes inducidas. Estas células madre se utilizaron para cultivar organoides cerebrales tridimensionales que imitan las etapas tempranas de la formación del cerebro humano.

Después de treinta días de desarrollo, las diferencias fueron notables. Los organoides cultivados a partir de células de pacientes eran aproximadamente un 25% más pequeños que aquellos cultivados a partir de células de donantes sanos. Las regiones similares a ventrículos dentro de los organoides, donde las células progenitoras se agrupan y comienzan a formar las primeras células nerviosas, también eran mucho más pequeñas.

Desbalance en las poblaciones celulares

Al examinar los tipos de células dentro de los organoides, los científicos encontraron un claro desbalance. El número de células progenitoras apicales, esenciales para construir la corteza cerebral, era significativamente menor. Al mismo tiempo, hubo un aumento en las células progenitoras basales, que generalmente aparecen más tarde a medida que avanza el desarrollo.

Este cambio sugirió que el momento y el resultado de la división celular habían sido alterados, lo que podría explicar por qué el tejido cerebral no logró expandirse normalmente.

Alteración en la orientación de la división celular

Utilizando microscopía de alta resolución, el equipo siguió de cerca cómo se dividían las células progenitoras apicales. En condiciones normales, estas células se dividen principalmente en ángulos rectos con respecto a la superficie ventricular. Esta orientación asegura que los componentes celulares se compartan de manera uniforme y que se produzcan dos nuevas células progenitoras apicales.

En los organoides que portaban la mutación en el actina, este patrón cambió drásticamente. Las divisiones verticales se volvieron mucho menos comunes, mientras que las divisiones horizontales y anguladas dominaron. Como resultado, las células progenitoras apicales tuvieron menos capacidad para renovarse. Se separaron de la zona ventricular con más frecuencia y fueron más propensas a convertirse en células progenitoras basales.

"Nuestros análisis muestran claramente que un cambio en la orientación de la división de las células progenitoras es el desencadenante decisivo para la reducción del tamaño cerebral", afirmó Michael Heide, líder del grupo en el Deutsches Primatenzentrum y último autor del estudio. "Un solo cambio en el citoesqueleto es suficiente para interrumpir el curso del desarrollo cerebral temprano".

Pequeños cambios estructurales con efectos duraderos

La microscopía electrónica reveló defectos adicionales y sutiles en la superficie ventricular. Las formas celulares parecían desiguales y se formaron protrusiones adicionales entre las células vecinas. Los investigadores también observaron niveles inusualmente altos de tubulina en las uniones celulares. La tubulina es otra proteína del citoesqueleto que desempeña un papel clave en la división celular.

Aunque la estructura general de las células permaneció intacta, estas pequeñas anomalías pueden ser suficientes para alterar permanentemente cómo se orientan las células durante la división.

Confirmación de que la mutación es la causa

Para confirmar que las diferencias observadas fueron realmente causadas por la mutación en el actina y no por otras variaciones genéticas, los investigadores realizaron un experimento de control crucial. Utilizaron CRISPR/Cas9 para introducir la misma mutación en una línea de células madre sanas. Los organoides cerebrales cultivados a partir de estas células editadas desarrollaron los mismos defectos observados en los organoides derivados de pacientes, lo que prueba que la mutación en sí es el factor determinante.

Implicaciones para la medicina

Los hallazgos arrojan luz sobre cómo mutaciones genéticas raras pueden llevar a malformaciones cerebrales complejas y demuestran el valor de los organoides cerebrales en la investigación biomédica. "Nuestros hallazgos ayudan a entender cómo los trastornos genéticos raros conducen a malformaciones cerebrales complejas y destacan el potencial de los organoides cerebrales para la investigación biomédica", concluyó Nataliya Di Donato, directora del Instituto de Genética Humana de la Hannover Medical School.

"El potencial terapéutico de este estudio radica en el diagnóstico, ya que nuestros datos ayudan a clasificar mejor los hallazgos genéticos en pacientes. Dado que la enfermedad afecta los procesos de desarrollo fetal temprano, las intervenciones en humanos serían complejas. Sin embargo, nuevos fármacos que influyan en la interacción entre el actina y los microtúbulos podrían abrir nuevas vías a largo plazo", agregó.

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