Un nuevo fármaco podría detener el Alzheimer antes de la pérdida de memoria

Un fármaco experimental desarrollado en la Universidad Northwestern mostró un prometedor avance como intervención temprana para la enfermedad de Alzheimer. En un nuevo estudio, los científicos identificaron una subespecie altamente tóxica de oligómeros de beta-amiloide, que parecen desencadenar varios de los primeros cambios en el cerebro, incluyendo disfunción neuronal, inflamación y activación de células inmunitarias.

El fármaco experimental, un compuesto de pequeña molécula llamado NU-9, disminuyó este subtipo tóxico de oligómeros de beta-amiloide y redujo drásticamente el daño que causa en un modelo de ratón de la enfermedad de Alzheimer. Al abordar estos cambios en el inicio de la enfermedad, los investigadores esperan que NU-9 pueda prevenir o retrasar significativamente la cascada de eventos tóxicos que finalmente destruyen las neuronas.

Los hallazgos sugieren una nueva estrategia potencial para atacar la enfermedad en sus etapas más tempranas, antes de que se produzca el deterioro cognitivo y otros síntomas debilitantes. El estudio se publicará el 18 de diciembre en la revista Alzheimer's and Dementia: The Journal of the Alzheimer's Association.

"La enfermedad de Alzheimer comienza décadas antes de que aparezcan sus síntomas, con eventos tempranos como la acumulación de oligómeros de beta-amiloide tóxicos dentro de las neuronas y la reactividad de las células gliales, mucho antes de que la pérdida de memoria sea evidente", afirmó Daniel Kranz, primer autor del estudio. "Para cuando aparecen los síntomas, la patología subyacente ya está avanzada. Esta es probablemente una de las principales razones por las que muchos ensayos clínicos han fracasado. Comienzan demasiado tarde. En nuestro estudio, administramos NU-9 antes de la aparición de síntomas, modelando esta ventana temprana y pre-sintomática".

Kranz es un reciente graduado de doctorado del programa de Ciencias Biológicas Interdisciplinarias (IBiS) en el Weinberg College of Arts and Sciences de Northwestern, donde es asesorado por William Klein, coautor correspondiente del estudio. Klein, experto en la enfermedad de Alzheimer, es profesor de neurobiología en Weinberg y cofundador de Acumen Pharmaceuticals, que ha desarrollado un anticuerpo monoclonal terapéutico actualmente en ensayos clínicos que apunta al subtipo de oligómeros de beta-amiloide identificado en el estudio. Richard Silverman, coautor clave del estudio, inventó NU-9. Silverman, quien previamente inventó el pregabalin (Lyrica) para tratar la fibromialgia, el dolor neuropático y la epilepsia, es el profesor Patrick G. Ryan/Aon en el Departamento de Química de Weinberg y fundador de Akava Therapeutics, una empresa emergente que comercializa NU-9 (ahora llamado AKV9).

La promesa de NU-9

Concebido hace aproximadamente 15 años, NU-9 surgió como parte del esfuerzo de varios años de Silverman para descubrir un compuesto de pequeña molécula que pudiera prevenir la acumulación de agregados de proteínas tóxicas en enfermedades neurodegenerativas. Para 2021, NU-9 demostró eficacia en modelos animales de esclerosis lateral amiotrófica (ELA), eliminando proteínas tóxicas SOD1 y TDP-43 y restaurando la salud de las neuronas motoras superiores. En 2024, recibió la aprobación de la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. para comenzar ensayos clínicos en humanos para ELA.

A principios de este año, Silverman, Klein y Kranz demostraron que NU-9 también podría tratar eficazmente la enfermedad de Alzheimer. En el estudio anterior, NU-9 mostró que podía eliminar oligómeros de beta-amiloide tóxicos en células cerebrales cultivadas en laboratorio del hipocampo, una región crítica para el aprendizaje y la memoria.

"En ambas enfermedades, ELA y Alzheimer, las células sufren por la acumulación de proteínas tóxicas", dijo Klein. "Las células tienen un mecanismo para deshacerse de estas proteínas, pero se daña en enfermedades degenerativas como ELA y Alzheimer. NU-9 está rescatando la vía que salva a la célula".

Intervención temprana

Para investigar más a fondo el potencial del fármaco en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, el equipo evaluó su efectividad para detener el daño más temprano. En el nuevo estudio, los investigadores administraron NU-9 a un modelo de ratón pre-sintomático de la enfermedad de Alzheimer. Los ratones recibieron una dosis oral diaria durante 60 días.

Los resultados fueron sorprendentes. NU-9 redujo significativamente la astrogliosis reactiva temprana, una reacción inflamatoria que típicamente comienza mucho antes de que aparezcan los síntomas. El número de oligómeros de beta-amiloide tóxicos unidos a astrocitos (células cerebrales en forma de estrella que protegen a las neuronas y controlan la inflamación) también disminuyó drásticamente. Y una forma anormal de la proteína TDP-43, un sello distintivo de las enfermedades neurodegenerativas vinculadas a déficits cognitivos, disminuyó notablemente.

"Estos resultados son asombrosos", dijo Klein. "NU-9 tuvo un efecto sobresaliente sobre la astrogliosis reactiva, que es la esencia de la neuroinflamación y está vinculada a la etapa temprana de la enfermedad".

Las mejoras abarcaron múltiples regiones del cerebro, lo que indica que NU-9 tiene un efecto antiinflamatorio en todo el cerebro.

Un culpable oculto

Mientras investigaban los efectos de NU-9 en el modelo de ratón pre-sintomático, el equipo de investigación encontró un culpable inesperado. Durante décadas, los científicos han considerado a los oligómeros de beta-amiloide como más tóxicos que los fibrilos de beta-amiloide más grandes que forman placas, que aparecen más tarde en la enfermedad de Alzheimer. Pero no todos los oligómeros de beta-amiloide son iguales. Los científicos de Northwestern descubrieron un subtipo problemático de manera única.

"Identificamos un subtipo distinto de oligómero de beta-amiloide que aparece dentro de las neuronas y en astrocitos reactivos cercanos muy temprano en la enfermedad", dijo Kranz. "Potencialmente actúa como un instigador de la patología temprana del Alzheimer".

Llamado ACU193⁺ porque es detectado por el anticuerpo ACU193, el subtipo aparece temprano dentro de neuronas estresadas, encontraron los científicos. Luego, estos oligómeros parecen migrar a las superficies de los astrocitos cercanos. Cuando los oligómeros ACU193⁺ se adhieren a los astrocitos, pueden desencadenar una cascada de inflamación que se propaga por todo el cerebro, mucho antes de que comience la pérdida de memoria.

Una posible profilaxis

NU-9 apuntó y redujo drásticamente este subtipo, lo que sugiere que el fármaco podría ser especialmente valioso en las etapas más tempranas del Alzheimer, cuando la intervención es más efectiva. Al reducir este subtipo, NU-9 podría prevenir la activación de los astrocitos.

Aunque sirven como los primeros respondedores del cerebro, los astrocitos se vuelven destructivos cuando se los empuja a un estado reactivo. Este comportamiento destructivo daña las sinapsis, libera moléculas inflamatorias y acelera la neurodegeneración. Detener este proceso podría ser una de las formas más poderosas de ralentizar la progresión de la enfermedad de Alzheimer.

Kranz y Silverman compararon la estrategia con enfoques de intervención temprana para prevenir el cáncer y las enfermedades cardíacas.

"La mayoría de las personas están acostumbradas a monitorear sus niveles de colesterol", dijo Silverman. "Si tienes colesterol alto, no significa que tendrás un ataque al corazón pronto. Pero es hora de tomar medicamentos para reducir tus niveles de colesterol y prevenir que ese ataque al corazón ocurra más adelante. NU-9 podría desempeñar un papel similar. Si alguien tiene un biomarcador que señala la enfermedad de Alzheimer, entonces podría comenzar a tomar NU-9 antes de que aparezcan los síntomas".

"Actualmente hay un par de pruebas de sangre diagnósticas tempranas para la enfermedad de Alzheimer en desarrollo", agregó Klein. "La promesa de mejores diagnósticos tempranos, combinada con un fármaco que podría detener la enfermedad en seco, es el objetivo".

Actualmente, el equipo está probando NU-9 en modelos adicionales de la enfermedad de Alzheimer, incluyendo un modelo animal de enfermedad de inicio tardío que refleja mejor el envejecimiento humano típico. Los investigadores también planean seguir a los animales durante un período más largo para determinar si los síntomas se desarrollan en los animales tratados y examinar cómo la intervención temprana con NU-9 afecta la memoria y la salud neuronal a lo largo del tiempo.

El estudio, "Identificación de un subtipo de oligómero de beta-amiloide asociado a la glía y el rescate de la astrogliosis reactiva por el inhibidor NU-9", fue apoyado por el Instituto Nacional de Salud (subvención AG061708).

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