Descubren microbio que desafía una regla fundamental del código genético

La precisión del ADN es uno de los aspectos más destacados de la biología. Las células leen las instrucciones genéticas en conjuntos de tres letras llamados codones, donde cada codón corresponde a un aminoácido específico. Estos aminoácidos se enlazan en un orden definido para formar proteínas, que son esenciales para la vida.

Un equipo de investigadores de la Universidad de California, Berkeley, identificó un microorganismo que desafía esta regla tan arraigada. Este descubrimiento demuestra que al menos un microbio puede tolerar la ambigüedad en su código genético, lo que contradice una suposición central en biología.

El organismo en cuestión es un arqueón productor de metano, que interpreta una secuencia de tres letras, típicamente un codón de parada que indica el final de una proteína, de dos maneras. En ocasiones, la célula detiene la construcción de la proteína, mientras que en otras ocasiones inserta un aminoácido y continúa. Esto genera dos proteínas distintas a partir de la misma instrucción genética. El microbio, Methanosarcina acetivorans, parece funcionar normalmente a pesar de esta interpretación flexible, lo que demuestra que la vida puede operar con un código ligeramente impreciso.

Los científicos sugieren que esta ambigüedad podría haber evolucionado para permitir que el organismo inserte un aminoácido raro llamado pirrolisina en una enzima que descompone la metilamina, un compuesto común en el medio ambiente y en el intestino humano.

"Objetivamente, la ambigüedad en el código genético debería ser perjudicial; terminarías generando un grupo aleatorio de proteínas", comentó Dipti Nayak, profesora asistente de biología molecular y celular en UC Berkeley y autora principal de un artículo sobre estos hallazgos publicado en la revista Proceedings of the National Academy of Sciences. "Pero los sistemas biológicos son más ambiguos de lo que les damos crédito, y esa ambigüedad es en realidad una característica, no un error".

Importancia del metabolismo de metilamina

Los arqueones que consumen metilaminas, junto con ciertas bacterias que pueden haber adquirido la misma capacidad, juegan un papel importante en la salud humana. Cuando las personas consumen carne roja, el hígado convierte ciertos subproductos en trimetilamina N-óxido, un compuesto asociado con enfermedades cardiovasculares. Los microbios que eliminan metilaminas antes de que lleguen al hígado ayudan a limitar la producción de esta molécula potencialmente dañina.

Este descubrimiento también abre la posibilidad de nuevas estrategias médicas. Algunos trastornos genéticos son causados por codones de parada prematuros en genes críticos, lo que resulta en proteínas incompletas y no funcionales. Estas condiciones representan aproximadamente el 10% de las enfermedades hereditarias, incluyendo la fibrosis quística y la distrofia muscular de Duchenne. Los investigadores han especulado que hacer que los codones de parada sean ligeramente "permeables" podría permitir a las células producir suficiente proteína completa para aliviar los síntomas.

Funcionamiento normal del código genético

La información genética almacenada en el ADN se copia primero en ARN. Luego, la maquinaria celular lee ese ARN para ensamblar proteínas. El ARN se compone de cuatro letras químicas: adenina (A), citosina (C), guanina (G) y uracilo (U). En casi todos los organismos estudiados hasta ahora, cada codón de tres letras especifica un aminoácido particular o señala el final de una proteína. El sistema de traducción sigue esta relación uno a uno con estricta consistencia.

Sin embargo, hay variaciones en la vida. Algunos organismos asignan diferentes aminoácidos a ciertos codones, algunos utilizan más de los 20 aminoácidos estándar, y múltiples codones pueden corresponder al mismo aminoácido. Aun así, cada codón ha sido tradicionalmente entendido como portador de un único significado.

"Es esencialmente como un cifrado", explicó Nayak. "Estás tomando algo en un idioma y traduciéndolo a otro, nucleótidos a aminoácidos".

Durante años, los científicos han sabido que muchos arqueones pueden producir pirrolisina, dándoles 21 aminoácidos en lugar de los habituales 20. Ese bloque de construcción adicional puede expandir sus capacidades bioquímicas.

"Ahora que tienes un nuevo aminoácido, el mundo es tu ostra", agregó. "Puedes empezar a jugar con un código mucho más grande. Es como agregar una letra más al alfabeto".

Los investigadores habían asumido que estos organismos simplemente reasignaban el codón de parada UAG para representar pirrolisina.

Un codón de parada con dos significados

En el nuevo estudio, Nayak y la exestudiante de posgrado Katie Shalvarjian examinaron una amplia gama de arqueones y descubrieron que muchas líneas producen pirrolisina.

"Encontramos que la maquinaria necesaria para crear pirrolisina está muy extendida en los arqueones, especialmente entre estos arqueones metanogénicos que consumen aminas metiladas", afirmó Shalvarjian, ahora investigadora postdoctoral en el Lawrence Livermore National Laboratory.

Quería entender cómo llevar 21 aminoácidos en lugar de 20 influye en estos organismos. Mientras estudiaba cómo el metanógeno controla la producción de pirrolisina, notó algo inesperado. El codón UAG no siempre se tradujo como pirrolisina (Pyl).

"El codón UAG es como una bifurcación en el camino, donde puede interpretarse como un codón de parada o como un residuo de pirrolisina", explicó Shalvarjian. "Creemos que si existe o no una proteína en su forma alargada o truncada podría formar una señal reguladora para la célula".

Los investigadores buscaron señales de secuencia o estructurales específicas que pudieran determinar cómo se interpreta UAG, pero no encontraron ningún desencadenante claro.

"Los metanógenos no han recodificado UAG, ni han añadido nuevos factores para hacerlo determinista", comentó Nayak. "Están alternando entre si deben llamar a esto una parada o si deben seguir adelante añadiendo este nuevo aminoácido. No pueden decidir. Simplemente hacen ambos y parecen estar bien haciendo esta elección aleatoria".

La evidencia temprana sugiere que la disponibilidad de pirrolisina dentro de la célula puede influir en el resultado. Cuando el aminoácido es abundante, UAG tiene más probabilidades de ser leído como pirrolisina y la proteína continúa creciendo. Cuando la pirrolisina es escasa, el mismo codón funciona como una señal de parada. Entre 200 y 300 genes en este organismo contienen UAG, lo que significa que muchas proteínas podrían producirse en dos formas dependiendo de las condiciones celulares.

"Esto realmente abre la puerta a encontrar formas interesantes de controlar cómo las células interpretan los codones de parada", concluyó Nayak.

La investigación fue apoyada por el Searle Scholars Program, un Rose Hills Innovator Grant, un Beckman Young Investigator Award, una Alfred P. Sloan Research Fellowship, un Simons Foundation Early Career Investigator en Marine Microbial Ecology and Evolution Award, y una Packard Fellowship en Ciencia e Ingeniería. Nayak también es investigadora del Chan-Zuckerberg Biohub en San Francisco.

Los coautores adicionales incluyen a Grayson Chadwick y Paloma Pérez de UC Berkeley y Philip Woods y Victoria Orphan del California Institute of Technology.

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