Científicos revelan por qué Ozempic no funciona en algunas personas

Más de una cuarta parte de las personas con diabetes tipo 2 utiliza agonistas del receptor GLP-1, como Ozempic. Sin embargo, un nuevo estudio de Stanford Medicine y colaboradores internacionales sugirió que estos medicamentos ampliamente recetados podrían ser menos efectivos para algunos pacientes debido a factores genéticos.

La investigación encontró que aproximadamente el 10% de la población porta variantes genéticas relacionadas con un fenómeno conocido como resistencia a GLP-1. Los individuos con estas variantes parecen producir niveles más altos de la hormona GLP-1 (péptido similar al glucagón-1), que regula el azúcar en sangre, pero esta hormona no parece funcionar tan efectivamente en sus cuerpos.

Los investigadores se centraron en el control del azúcar en sangre y no llegaron a conclusiones firmes sobre los efectos en la pérdida de peso. Los medicamentos como Ozempic y Wegovy se prescriben típicamente en dosis más altas para el tratamiento de la obesidad que para la diabetes, y se necesita más investigación para determinar si los mismos factores genéticos influyen en los resultados de pérdida de peso.

Publicado en Genome Medicine, el estudio reunió a científicos de varios países a lo largo de un período de 10 años. El trabajo incluyó experimentos tanto en humanos como en ratones, junto con análisis de datos de ensayos clínicos que involucraron medicamentos para la diabetes.

"En algunos de los ensayos, observamos que los individuos que tenían esas variantes no podían reducir sus niveles de glucosa en sangre tan efectivamente después de seis meses de tratamiento", comentó Anna Gloyn, profesora de pediatría y genética en Stanford Medicine y una de las autoras senior del estudio. En esa etapa, los médicos a menudo consideraban cambiar el plan de tratamiento de un paciente. Identificar a los posibles respondedores con anticipación podría ayudar a los pacientes a alcanzar la terapia más efectiva más rápidamente y acercar el tratamiento de la diabetes a la medicina de precisión, añadió.

El otro autor senior del estudio es Markus Stoffel, profesor de enfermedades metabólicas en el Instituto de Ciencias de la Salud Molecular en ETH Zurich, Suiza. Los autores principales incluyen a Mahesh Umapathysivam, endocrinólogo y investigador clínico en la Universidad de Adelaide, Australia, y a Elisa Araldi, profesora asociada de medicina y cirugía en la Universidad de Parma, Italia.

"Cuando trato a pacientes en la clínica de diabetes, veo una enorme variación en la respuesta a estos medicamentos basados en GLP-1 y es difícil predecir esta respuesta clínicamente", comentó Umapathysivam. "Este es el primer paso para poder utilizar la genética de una persona para mejorar ese proceso de toma de decisiones".

Investigación sobre un misterio del medicamento para la diabetes

Esta investigación representa el primer examen detallado de la resistencia a GLP-1, pero los científicos aún no saben exactamente qué la causa.

"Esa es la pregunta del millón de dólares", dijo Gloyn. "Hemos tachado esta enorme lista de todas las formas en que pensamos que podría surgir la resistencia a GLP-1. No importa lo que hayamos hecho, no hemos podido determinar con precisión por qué son resistentes".

El equipo se concentró en dos variantes genéticas que reducen la actividad de una enzima llamada PAM (monooxigenasa peptidil-glicina alfa-amidante). Esta enzima desempeña un papel único en el cuerpo porque activa una variedad de hormonas, incluida la GLP-1.

"PAM es una enzima realmente fascinante porque es la única enzima que tenemos capaz de un proceso químico llamado amidación, que aumenta la vida media o la potencia de los péptidos biológicamente activos", explicó Gloyn.

Investigaciones previas ya habían demostrado que las variantes de PAM ocurren con mayor frecuencia en personas con diabetes. Gloyn también había demostrado que estas variantes afectan la capacidad del páncreas para liberar insulina. Los investigadores querían determinar si los mismos cambios genéticos también afectaban a la GLP-1, una hormona liberada del intestino que ayuda a controlar el azúcar en sangre después de comer al estimular la producción de insulina, ralentizar el vaciado del estómago y reducir el apetito. Los agonistas del receptor de GLP-1 funcionan imitando esta hormona.

Un descubrimiento inesperado sobre los niveles de GLP-1

Para investigar, los investigadores reclutaron adultos con y sin una variante de PAM conocida como p.S539W. Los participantes bebieron una solución azucarada y se recolectaron muestras de sangre cada cinco minutos durante un período de cuatro horas. El estudio involucró a personas sin diabetes para reducir la influencia de otros factores que podrían afectar los resultados.

Los científicos inicialmente esperaban que los participantes con la variante de PAM tuvieran niveles más bajos de GLP-1 porque la hormona podría ser menos estable sin la adecuada amidación.

"Lo que realmente observamos fue que tenían niveles aumentados de GLP-1", dijo Gloyn. "Esto fue lo opuesto a lo que imaginábamos encontrar".

"A pesar de que las personas con la variante de PAM tenían niveles circulantes más altos de GLP-1, no vimos evidencia de mayor actividad biológica. No estaban reduciendo sus niveles de azúcar en sangre más rápidamente. Se necesitaba más GLP-1 para tener el mismo efecto biológico, lo que significa que eran resistentes a GLP-1".

Estudios en ratones confirman la resistencia a GLP-1

Los hallazgos fueron tan inesperados que los investigadores pasaron varios años probando si el resultado era real.

"No podíamos entender esto, por lo que buscamos tantas formas diferentes como pudimos para ver si esta era una observación realmente robusta", dijo Gloyn.

Para verificar los hallazgos, el equipo se asoció con científicos en Zurich que habían desarrollado ratones carentes del gen PAM. Estos animales mostraron signos similares de resistencia a GLP-1. Tenían niveles elevados de GLP-1, pero la hormona era menos efectiva para controlar el azúcar en sangre.

Una de las principales funciones de GLP-1 es ralentizar el vaciado gástrico, que es la velocidad a la que los alimentos dejan el estómago. Este efecto contribuye tanto a la regulación del azúcar en sangre como a la pérdida de peso. Los ratones sin el gen PAM mostraron un vaciado gástrico más rápido, y el tratamiento con un agonista del receptor de GLP-1 no logró ralentizar el proceso.

Los investigadores también detectaron respuestas más débiles a GLP-1 tanto en el páncreas como en el tracto digestivo de estos ratones. Sin embargo, los niveles de los propios receptores de GLP-1 permanecieron sin cambios.

Colaborando con científicos en Copenhague, los investigadores demostraron además que los defectos de PAM no interfieren con la unión de GLP-1 a su receptor ni con la señalización a nivel del receptor. Estos hallazgos sugieren que la fuente de la resistencia a GLP-1 probablemente ocurre más abajo en la vía biológica.

Las variantes genéticas afectan la respuesta a los medicamentos para la diabetes

A continuación, el equipo examinó si la resistencia a GLP-1 influía en los resultados del tratamiento en el mundo real.

Utilizando datos de tres ensayos clínicos que incluyeron a 1,119 participantes con diabetes, los investigadores encontraron que las personas portadoras de variantes de PAM generalmente respondieron menos a los agonistas del receptor de GLP-1. Sus niveles de HbA1c, una medida del control del azúcar en sangre a largo plazo, mejoraron menos que los de los no portadores.

Después de seis meses de tratamiento, aproximadamente el 25% de los participantes sin las variantes alcanzaron los objetivos de HbA1c recomendados. Entre los portadores de la variante p.S539W, solo el 11.5% logró esos objetivos. Para los portadores de la variante p.D563G, la cifra fue del 18.5%.

Es importante destacar que las variantes genéticas no parecieron afectar las respuestas a varios otros medicamentos comunes para la diabetes, incluidos sulfonilureas, metformina y medicamentos DPP-4i.

"Lo que fue realmente sorprendente fue que no vimos efecto alguno de si tienes una variante sobre tu respuesta a otros tipos de medicamentos para la diabetes", comentó Gloyn. "Podemos ver claramente que esto es específico para medicamentos que funcionan a través de la farmacología del receptor de GLP-1".

Dos ensayos adicionales patrocinados por empresas farmacéuticas produjeron resultados diferentes, con portadores y no portadores respondiendo de manera similar. Esos estudios involucraron agonistas del receptor de GLP-1 de acción más prolongada, que podrían ser mejores para superar la resistencia a GLP-1, según Gloyn.

Preguntas sobre la pérdida de peso y tratamientos futuros

El equipo de investigación detectó por primera vez signos de resistencia a GLP-1 hace casi una década, mucho antes de que los medicamentos GLP-1 se hicieran ampliamente conocidos por la pérdida de peso.

Solo dos de los ensayos clínicos incluyeron datos sobre la pérdida de peso. Esos resultados no mostraron diferencias entre las personas con y sin variantes de PAM, pero la evidencia disponible fue demasiado limitada para sacar conclusiones firmes.

Gloyn señaló que grandes cantidades de datos genéticos de ensayos clínicos probablemente ya existen y podrían ayudar a responder preguntas importantes sobre por qué algunas personas responden mal a las terapias GLP-1.

"Es muy común que las empresas farmacéuticas recojan datos genéticos de sus participantes", comentó. "Para los nuevos medicamentos GLP-1, sería útil investigar si hay variantes genéticas, como las variantes en PAM, que expliquen a los malos respondedores a sus medicamentos".

Aunque el mecanismo biológico sigue siendo incierto, Gloyn cree que la respuesta probablemente es compleja y está influenciada por múltiples factores. Compara la situación con la resistencia a la insulina, que los investigadores aún no comprenden completamente a pesar de décadas de estudio.

Aun así, se han desarrollado tratamientos para ayudar a superar la resistencia a la insulina, lo que plantea la posibilidad de que enfoques similares podrían eventualmente ser creados para la resistencia a GLP-1.

"Hay toda una clase de medicamentos que son sensibilizadores a la insulina, por lo que quizás podamos desarrollar medicamentos que permitan a las personas sensibilizarse a los GLP-1 o encontrar formulaciones de GLP-1, como las versiones de acción más prolongada, que eviten la resistencia a GLP-1", concluyó.

Investigadores de la Universidad de Oxford, Universidad de Dundee, Universidad de Copenhague, Universidad de Columbia Británica, Hospital Churchill, Universidad de Newcastle, Universidad de Bath y Universidad de Exeter también contribuyeron al estudio.

La financiación fue proporcionada por Wellcome, el Consejo de Investigación Médica, el programa Horizonte 2020 de la Unión Europea, los Institutos Nacionales de Salud (subvenciones U01-DK105535, U01-DK085545 y UM-1DK126185), el Centro de Investigación Biomédica de Oxford, los Institutos Canadienses de Investigación en Salud, la Fundación Novo Nordisk, Boehringer Ingelheim y Diabetes Australia.

Temas