Un nuevo test de sangre con IA detecta enfermedades hepáticas silenciosas

Investigadores del Johns Hopkins Kimmel Cancer Center desarrollaron una biopsia líquida impulsada por inteligencia artificial (IA) que analiza patrones de fragmentos de ADN de células libres (cfDNA) circulando en la sangre. Este test examinó cómo se fragmentan estos ADN y su distribución en el genoma. Gracias a esta información, el sistema identificó signos tempranos de fibrosis y cirrosis hepáticas, además de detectar indicadores más amplios de enfermedades crónicas.

El estudio, financiado en parte por los National Institutes of Health, fue publicado el 4 de marzo en Science Translational Medicine. Este trabajo marca la primera vez que se aplica sistemáticamente este tipo de análisis de fragmentación de ADN, conocido como tecnología fragmentome, para detectar enfermedades crónicas no relacionadas con el cáncer. Anteriormente, este enfoque se había investigado principalmente como un método para encontrar cáncer.

Patrones de Fragmentación de ADN Revelan Señales de Enfermedad

Las biopsias líquidas que miden cfDNA ya han mostrado promesas para identificar cáncer. Sin embargo, los científicos no han explorado ampliamente su potencial para diagnosticar otras enfermedades. En esta nueva investigación, los investigadores realizaron secuenciación del genoma completo en muestras de cfDNA de 1,576 individuos con enfermedades hepáticas y condiciones médicas adicionales. Al examinar fragmentos de ADN a través de todo el genoma, buscaron patrones que pudieran señalar enfermedades.

El equipo analizó tanto el tamaño de los fragmentos de ADN como su distribución en el genoma, incluyendo regiones de ADN repetitivo que rara vez se han estudiado. Cada análisis incluyó aproximadamente 40 millones de fragmentos que abarcan miles de regiones genómicas, produciendo un conjunto de datos enorme en comparación con la mayoría de las pruebas de biopsia líquida.

Algoritmos de aprendizaje automático procesaron esta información para identificar patrones de fragmentación vinculados a la enfermedad. Usando estos patrones, los investigadores crearon un sistema de clasificación que detectó enfermedades hepáticas tempranas, fibrosis avanzada y cirrosis con alta sensibilidad.

"Esto se basa directamente en nuestro trabajo anterior de fragmentome en cáncer, pero ahora utilizando IA y perfiles de fragmentación del genoma de ADN libre para centrarse en enfermedades crónicas", afirmó Victor Velculescu, M.D., Ph.D., codirector del programa de genética y epigenética del cáncer en el Johns Hopkins Kimmel Cancer Center y coautor senior del estudio. "Para muchas de estas enfermedades, la detección temprana podría marcar una diferencia profunda, y la fibrosis y cirrosis hepáticas son ejemplos importantes. La fibrosis hepática es reversible en sus primeras etapas, pero si se deja sin detectar, puede progresar a cirrosis y aumentar el riesgo de cáncer de hígado."

Por Qué el Análisis de Fragmentos de ADN es Diferente

A diferencia de muchos métodos de biopsia líquida que buscan mutaciones específicas relacionadas con el cáncer, el enfoque de fragmentome se centra en cómo se cortan, empaquetan y distribuyen los fragmentos de ADN en todo el genoma. Según los investigadores, esta visión más amplia hace que el método sea aplicable a condiciones más allá del cáncer, incluyendo enfermedades que eventualmente pueden aumentar el riesgo de cáncer. El estudio también fue co-dirigido por Robert Scharpf, Ph.D., profesor de oncología, y Jill Phallen, Ph.D., profesora asistente de oncología.

"El hecho de que no estemos buscando mutaciones individuales es lo que hace que este estudio sea tan poderoso", comentó Akshaya Annapragada, autor principal y estudiante de M.D./Ph.D. en el laboratorio de Velculescu. "Estamos analizando todo el fragmentome, que contiene una gran cantidad de información sobre el estado fisiológico de una persona. La escala de estos datos, junto con el aprendizaje automático, permite el desarrollo de clasificadores específicos para muchas condiciones de salud diferentes."

La Detección Temprana Podría Beneficiar a Millones en Riesgo

Velculescu destacó que aproximadamente 100 millones de personas en Estados Unidos tienen condiciones hepáticas que aumentan su riesgo de cirrosis y cáncer de hígado. Las pruebas actuales basadas en sangre para la fibrosis a menudo carecen de sensibilidad, especialmente en las etapas tempranas de la enfermedad. Los marcadores sanguíneos estándar suelen no detectar la fibrosis temprana y solo identifican la cirrosis alrededor del 50% de las veces. Técnicas de imagen como ecografías especializadas o resonancias magnéticas pueden ayudar, pero estas herramientas requieren equipos que no siempre están disponibles.

"Muchas personas en riesgo no saben que tienen enfermedad hepática", agregó Velculescu. "Si podemos intervenir antes, antes de que la fibrosis progrese a cirrosis o cáncer, el impacto podría ser sustancial."

Señaló que identificar estas condiciones precursoras temprano podría permitir a los médicos tratar enfermedades subyacentes más pronto y potencialmente prevenir el desarrollo de cáncer.

Orígenes del Estudio y el Índice de Comorbilidad del Fragmentome

La investigación surgió de un estudio de 2023 en Cancer Discovery liderado por Velculescu que se centró en el fragmentome del cáncer de hígado. Mientras estudiaban a pacientes con tumores hepáticos, los científicos notaron que algunos individuos con fibrosis o cirrosis mostraban perfiles de fragmentación mayormente normales pero contenían señales de ADN sutiles vinculadas a la enfermedad. Esta observación llevó al equipo a examinar los patrones de fragmentome asociados específicamente con la fibrosis y cirrosis hepáticas.

En otro análisis que involucró a 570 personas con enfermedades graves sospechosas, los investigadores crearon un índice de comorbilidad de fragmentación. Esta medida distinguió a individuos con puntajes altos y bajos en el Índice de Comorbilidad de Charlson, una métrica ampliamente utilizada que estima cómo las condiciones de salud adicionales afectan el riesgo de muerte de una persona. El índice basado en fragmentome predijo la supervivencia general de manera independiente y, en algunos casos, demostró ser más específico que los marcadores inflamatorios tradicionales. Ciertas firmas de fragmentación también parecieron estar asociadas con peores resultados clínicos.

"El fragmentome puede servir como base para construir diferentes clasificadores para diferentes enfermedades, y lo más importante, estos clasificadores son específicos para cada enfermedad y no cruzan reacciones", concluyó Annapragada. "Un clasificador de fibrosis hepática es distinto de un clasificador de cáncer. Esta es una prueba única y específica para la enfermedad construida a partir de la misma plataforma subyacente."

Potencial para Detectar Otras Enfermedades Crónicas

El estudio también incluyó personas en riesgo elevado de una variedad de condiciones médicas. Los investigadores observaron señales de fragmentome vinculadas a trastornos cardiovasculares, inflamatorios y neurodegenerativos. Sin embargo, la población del estudio no incluyó suficientes casos para construir clasificadores de enfermedades separados para cada una de estas condiciones. En cambio, los hallazgos sugieren que la tecnología puede eventualmente tener aplicaciones médicas más amplias, que los investigadores planean investigar en trabajos futuros.

El ensayo de fibrosis hepática descrito en el estudio sigue siendo un prototipo y aún no se ha introducido como prueba clínica. Los próximos pasos del equipo implican refinar y validar el clasificador para la enfermedad hepática y explorar las firmas de fragmentome conectadas a otras enfermedades crónicas.

Investigadores y Financiamiento

Junto con Velculescu, Annapragada, Scharpf y Phallen, el equipo de investigación incluyó a Zachariah Foda, Hope Orjuela, Carter Norton, Shashikant Koul, Noushin Niknafs, Sarah Short, Keerti Boyapati, Adrianna Bartolomucci, Dimitrios Mathios, Michael Noe, Chris Cherry, Jacob Carey, Alessandro Leal, Bryan Chesnick, Nic Dracopoli, Jamie Medina, Nicholas Vulpescu, Daniel Bruhm, Sarah Bacus, Vilmos Adleff, Amy Kim, Stephen Baylin, Gregory Kirk, Andrei Sorop, Razvan Iacob, Speranta Iacob, Liana Gheorghe, Simona Dima, Katherine McGlynn, Manuel Ramirez-Zea, Claus Feltoft, Julia Johansen y John Groopman.

El financiamiento para la investigación provino en parte de la Dr. Miriam y Sheldon G. Adelson Medical Research Foundation, SU2C in-Time Lung Cancer Interception Dream Team Grant, Stand Up to Cancer-Dutch Cancer Society International Translational Cancer Research Dream Team Grant, la Gray Foundation, la Honorable Tina Brozman Foundation, la Commonwealth Foundation, la Mark Foundation for Cancer Research, la Danaher Foundation y ARCS Metro Washington Chapter, el Family of Dan Y. Zhang AACR Scholar in Training Award, la Cole Foundation y los subsidios de los National Institutes of Health CA121113, CA006973, CA233259, CA062924, CA271896, T32GM136577, T32GM148383 y DA036297.

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