Un gen de reparación del ADN revela una debilidad en el cáncer

Los genes supresores de tumores son considerados como el sistema de defensa natural del cuerpo contra el cáncer. Estos genes producen proteínas que ayudan a mantener y reparar el ADN, disminuyendo las posibilidades de que mutaciones dañinas se acumulen. Sin embargo, un nuevo estudio sugiere que la sobreproducción de una proteína de reparación del ADN puede ser contraproducente.

Investigadores del Penn State College of Medicine encontraron que la actividad excesiva del gen EXO1 puede dañar el ADN en lugar de protegerlo. En lugar de reparar el material genético, un exceso de EXO1 puede descomponer el ADN y desestabilizar el genoma, un rasgo clave del cáncer.

Los hallazgos, publicados en Nature Communications, revelaron que el EXO1 se encuentra sobreexpresado en el 20% al 30% de los cánceres de mama y ovario, así como en melanoma, testicular, cervical y en cánceres hepatobiliarios, que ocurren en el hígado, vesícula biliar y conducto biliar.

El equipo también descubrió que las células cancerosas con niveles inusualmente altos de EXO1 se comportan de manera similar a las células que presentan mutaciones en BRCA, conocidas por aumentar el riesgo de cáncer de mama y ovario hereditario. Es importante destacar que estos comportamientos similares a los de BRCA ocurrieron incluso cuando no había mutaciones en el gen BRCA.

EXO1 podría ayudar a identificar pacientes para terapias dirigidas

Los investigadores encontraron que los tumores con EXO1 elevado respondieron a tratamientos de manera que se asemejaba a los cánceres mutantes de BRCA. "El EXO1 no predice el riesgo de cáncer, pero podría servir como un biomarcador para predecir qué pacientes son más propensos a responder a ciertos tratamientos de quimioterapia, llevando a terapias más personalizadas", afirmó George-Lucian Moldovan, profesor de medicina molecular y de precisión y autor principal del estudio.

Para investigar el papel del EXO1, los investigadores analizaron datos de tumores de The Cancer Genome Atlas, un programa de genómica del Instituto Nacional del Cáncer. Encontraron evidencia de sobreproducción de EXO1 en múltiples tipos de cáncer, incluidos los tumores de mama, piel, hígado y cuello uterino, consistente con investigaciones anteriores. Los niveles elevados de EXO1 estaban especialmente asociados con el cáncer de mama basal, una forma agresiva de la enfermedad.

Cómo el exceso de EXO1 daña el ADN

El equipo realizó experimentos de laboratorio utilizando células cancerosas humanas disponibles comercialmente. Los investigadores aumentaron artificialmente la producción de EXO1 en las células para determinar cómo cantidades excesivas de la proteína afectaban el ADN. También crearon una versión desactivada de EXO1 que producía la proteína pero carecía de su actividad bioquímica normal, lo que les permitió confirmar que cualquier daño observado en el ADN era causado por la actividad de la proteína y no simplemente por su presencia.

Bajo condiciones normales, EXO1 funciona como unas tijeras moleculares, ayudando a recortar y reparar el ADN dañado. Sin embargo, cuando hay un exceso de EXO1, esas tijeras comienzan a cortar estructuras del ADN que deberían permanecer intactas.

Los investigadores hallaron que el exceso de EXO1 desestabiliza el ADN recién formado a través de dos mecanismos principales, expandiendo los huecos de ADN de cadena simple y degradando los bifurcaciones de replicación revertidas. Ambos procesos erosionan el ADN y resultan en la pérdida localizada de material genético, explicó Moldovan.

"Independientemente del camino, la sobreexpresión de EXO1 conduce a la generación y acumulación de lesiones tóxicas en el ADN, como rupturas de doble cadena, que pensamos que hacen que el tumor sea más sensible a la quimioterapia y aumentan la muerte celular", afirmó Alexandra Nusawardhana, la autora principal del estudio.

Por qué EXO1 imita las mutaciones de BRCA

Los genes BRCA normalmente producen proteínas que ayudan a proteger estructuras de ADN vulnerables durante la replicación. Cuando los genes BRCA están mutados, las células pierden parte de esta función protectora, lo que puede contribuir al desarrollo del cáncer. En el estudio actual, sin embargo, los investigadores encontraron que la actividad excesiva de EXO1 podía abrumar esos mecanismos de protección incluso cuando los genes BRCA funcionaban normalmente y no presentaban mutaciones.

El equipo también descubrió que EXO1 trabaja junto con otra proteína llamada MRE11 para ampliar los huecos de ADN y generar rupturas peligrosas en el ADN.

"Mecánicamente, esta sobreexpresión hace exactamente lo que hace la pérdida de la vía BRCA en las células tumorales mutantes de BRCA", señaló Moldovan.

Él destacó que la sobreexpresión de EXO1 difiere de las mutaciones de BRCA en un aspecto importante: no es heredada, y los investigadores aún no saben si causa directamente cáncer.

Impacto potencial en el tratamiento del cáncer

Dado que los tumores que sobreexpresan EXO1 se comportaron de manera muy similar a los tumores mutantes de BRCA, los investigadores investigaron si también responderían de manera similar al tratamiento. Probaron el olaparib, un fármaco comúnmente utilizado contra cánceres mutantes de BRCA que se dirige a las vías de reparación del ADN celular. Los tumores con EXO1 elevado fueron altamente sensibles al tratamiento y respondieron de manera similar a los cánceres mutantes de BRCA.

Los resultados sugieren que los pacientes cuyos tumores sobreexpresan EXO1 podrían beneficiarse de las mismas terapias dirigidas a la reparación, incluso si no portan mutaciones BRCA. Los investigadores también encontraron que los tumores sobreexpresores de EXO1 respondieron al cisplatino, un fármaco de quimioterapia ampliamente utilizado. Sus hallazgos plantean la posibilidad de que dosis más bajas de cisplatino podrían lograr una reducción tumoral comparable mientras se reducen los efectos secundarios.

Dado que la sobreexpresión de EXO1 aparece en una gama más amplia de tumores que las mutaciones BRCA, Moldovan sugirió que podría convertirse en un biomarcador valioso para guiar decisiones de tratamiento. "No deberíamos tratar los cánceres basándonos en el tejido del que provienen, sino en el paisaje de las mutaciones genéticas presentes en los tumores", afirmó Moldovan. "Eso resultaría en un tratamiento de alta eficiencia. Ese es el futuro del tratamiento del cáncer".

El equipo de investigación planeó continuar estudiando EXO1 con el objetivo a largo plazo de lanzar ensayos clínicos que involucren a pacientes cuyos tumores sobreexpresan el gen.

Claudia Nicolae, profesora asistente de medicina molecular y de precisión en el Penn State College of Medicine, también contribuyó al estudio. El trabajo recibió apoyo de financiamiento de los Institutos Nacionales de Salud y Four Diamonds.

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