Identifican mutación genética que atrapa el cerebro en la realidad equivocada en esquizofrenia

La esquizofrenia es un trastorno mental que se caracteriza por la dificultad en el uso de nueva información para comprender el mundo, lo que puede complicar la toma de decisiones y contribuir a una desconexión de la realidad. Investigadores del Instituto Tecnológico de Massachusetts (MIT) identificaron una mutación genética que podría ser clave para entender este problema.

La mutación se encuentra en el gen grin2a, que había sido señalado en estudios genéticos previos sobre la esquizofrenia. Los nuevos hallazgos sugieren que dirigir la atención hacia este circuito cerebral podría ayudar a mejorar los síntomas cognitivos asociados con el trastorno. Según Guoping Feng, profesor de Ciencias del Cerebro y Cognitivas en el MIT, "si este circuito no funciona correctamente, no se puede integrar información rápidamente".

Feng, junto con Michael Halassa de la Universidad de Tufts, lideró el estudio que fue publicado en la revista Nature Neuroscience. La investigación reveló que la mutación en el gen grin2a interfiere en un circuito cerebral responsable de actualizar creencias cuando se recibe nueva información.

Componentes genéticos y riesgo de esquizofrenia

La esquizofrenia tiene un fuerte componente genético. En la población general, aproximadamente el 1% de las personas desarrolla esta condición. Sin embargo, el riesgo aumenta al 10% si un padre o hermano está afectado, y llega al 50% en gemelos idénticos. Investigadores del Centro Stanley para la Investigación Psiquiátrica han identificado más de 100 variantes genéticas asociadas con la esquizofrenia a través de estudios de asociación de genoma completo.

Para abordar el problema de interpretar los efectos de estas variantes, los científicos utilizaron la secuenciación de exoma completo, lo que permitió identificar mutaciones directamente dentro de los genes. Analizando alrededor de 25,000 secuencias de personas con esquizofrenia y 100,000 de sujetos de control, el equipo identificó 10 genes en los que las mutaciones aumentan significativamente el riesgo de desarrollar el trastorno.

Cómo una mutación genética altera la función cerebral

En el nuevo estudio, los investigadores crearon ratones portadores de la mutación en el gen grin2a, que produce parte del receptor NMDA, activado por el neurotransmisor glutamato. Se examinó si estos ratones mostraban comportamientos similares a los observados en la esquizofrenia. Aunque síntomas como alucinaciones y delirios no pueden ser modelados directamente en ratones, los científicos pueden estudiar problemas relacionados, como la dificultad para interpretar nueva información sensorial.

Se ha propuesto que la psicosis puede resultar de una capacidad reducida para actualizar creencias cuando se dispone de nueva información. Tingting Zhou, investigadora en el MIT, explica que en un cerebro neurotípico, las creencias previas pueden actualizarse con la nueva información sensorial. Sin embargo, en los pacientes con esquizofrenia, tienden a aferrarse demasiado a las creencias previas, lo que provoca que las nuevas creencias estén desconectadas de la realidad.

Experimento revela toma de decisiones más lenta

Para probar esta hipótesis, Zhou diseñó una tarea donde los ratones debían elegir entre dos palancas para recibir una recompensa. Una palanca ofrecía una baja recompensa, mientras que la otra proporcionaba una mayor. Al principio, todos los ratones preferían la opción de mayor recompensa, pero con el tiempo, el esfuerzo requerido para esa opción aumentó, mientras que la palanca de baja recompensa se mantuvo constante.

Los ratones sanos ajustaron su comportamiento a medida que las condiciones cambiaban. Cuando el esfuerzo para la opción de alta recompensa se volvió comparable al de la opción de baja recompensa, eventualmente cambiaron y se mantuvieron con la opción más fácil. En cambio, los ratones con la mutación grin2a mostraron un comportamiento diferente, tardando más en comprometerse con la opción más eficiente.

Los hallazgos indicaron que los animales neurotípicos toman decisiones adaptativas en un entorno cambiante, mientras que los animales con la mutación lo hacen de manera mucho más lenta.

Identificación de un circuito cerebral clave

Utilizando imágenes de ultrasonido funcional y grabaciones eléctricas, los investigadores identificaron el tálamo mediodorsal como la región cerebral más afectada por la mutación. Esta región se conecta con la corteza prefrontal, formando un circuito tálamo-cortical que apoya la toma de decisiones y el control ejecutivo.

Las neuronas en el tálamo mediodorsal parecieron rastrear cambios en el valor de diferentes opciones. Además, se observaron patrones distintos de actividad neuronal según si los ratones exploraban opciones o se comprometían con una decisión.

Reversión de síntomas mediante activación del circuito

El equipo demostró que podían revertir los efectos conductuales de la mutación. Utilizando optogenética, lograron que las neuronas en el tálamo mediodorsal respondieran a la luz. Al activar estas neuronas, los ratones comenzaron a comportarse más como aquellos sin la mutación.

Aunque solo una pequeña fracción de los pacientes con esquizofrenia presenta mutaciones en grin2a, los investigadores sugieren que la disfunción en este circuito puede representar un mecanismo compartido subyacente a las discapacidades cognitivas en algunos pacientes. Dirigir la atención hacia esta vía podría abrir nuevas posibilidades para tratamientos. El equipo ahora trabaja para identificar componentes específicos dentro del circuito que podrían ser objetivos para medicamentos.

Financiamiento y direcciones futuras

La investigación fue financiada por los Institutos Nacionales de Salud Mental, el Centro Poitras para la Investigación de Trastornos Psiquiátricos en el MIT, el Yang Tan Collective en el MIT, el Centro K. Lisa Yang y Hock E. Tan para Terapias Moleculares en el MIT, el Stelling Family Research Fund en el MIT, el Centro Stanley para la Investigación Psiquiátrica, y la Fundación de Investigación en Cerebro y Comportamiento.

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