Descubren por qué los medicamentos contra el cáncer no funcionan para todos

Uno de los principales desafíos en el tratamiento del cáncer es que la misma terapia puede ser altamente efectiva para algunos pacientes, mientras que para otros resulta completamente ineficaz. Un nuevo estudio publicado en Nature Communications, liderado por Dr. Louise Fets en el Laboratorio de Ciencias Médicas del Consejo de Investigación Médica (MRC), analizó por qué ocurre esta variabilidad. Los investigadores se centraron en los inhibidores de PARP, una clase de medicamentos oncológicos dirigidos, y rastrearon su movimiento a través de muestras de tumores ováricos utilizando herramientas de imagen avanzadas.

Los hallazgos mostraron que estos medicamentos pueden acumularse dentro de los lisosomas, pequeñas estructuras dentro de las células que actúan como "centros de reciclaje". Una vez dentro, los fármacos pueden quedar atrapados y liberarse posteriormente, lo que influye en la eficacia del tratamiento.

Mapeo de la distribución de los medicamentos contra el cáncer

Las opciones de tratamiento para el cáncer han crecido rápidamente en los últimos años, mejorando los resultados para muchos pacientes. Los inhibidores de PARP, en particular, han transformado el tratamiento del cáncer de ovario. Sin embargo, no todos los pacientes se benefician, y algunos desarrollan resistencia con el tiempo. Para que estos medicamentos sean efectivos, deben acumularse en las células cancerosas a niveles suficientes para inducir la muerte celular. A pesar de esto, los científicos aún tienen un entendimiento limitado sobre cómo se distribuyen los fármacos dentro de los tumores y qué controla ese proceso.

Esta investigación demostró que la eficacia depende no solo de si un fármaco llega a un tumor, sino también de cómo se distribuye dentro de él y dentro de las células individuales. Para estudiar esto, los investigadores utilizaron finas secciones de tumores ováricos extraídos de pacientes y mantenidos vivos en el laboratorio. Estas muestras, conocidas como "explantes", fueron tratadas con inhibidores de PARP para que los científicos pudieran observar directamente cómo se movían los fármacos a través del tejido tumoral humano real.

Utilizando imágenes de espectrometría de masas, el equipo produjo mapas detallados que mostraban exactamente dónde se acumulaban los medicamentos. Combinando esto con transcriptómica espacial, se examinó la actividad genética en áreas con altos y bajos niveles de fármacos dentro de la misma muestra. Los resultados revelaron diferencias notables en la distribución de los fármacos, tanto dentro de tumores individuales como entre pacientes, incluso cuando se utilizó la misma dosis.

"Un aspecto novedoso de este estudio fue el uso de imágenes de espectrometría de masas para medir y visualizar directamente la absorción del fármaco en el tejido tumoral del paciente. A través del mapeo espacial de las moléculas de fármaco, pudimos identificar regiones de alta y baja concentración de fármacos y comparar la expresión génica desde la misma sección de tejido, utilizando transcriptómica espacial", comentó Dr. Zoe Hall, autora principal y profesora asociada en el Departamento de Metabolismo, Digestión y Reproducción del Imperial College.

Los lisosomas actúan como reservorios ocultos de medicamentos

Los investigadores descubrieron que los lisosomas juegan un papel central en esta distribución desigual. Algunos inhibidores de PARP son atraídos hacia estos compartimentos y se almacenan allí en lugar de distribuirse uniformemente por la célula. Esto crea bolsillos internos donde los medicamentos se acumulan.

Estos lisosomas actúan como reservorios de liberación lenta, reteniendo el fármaco y liberándolo gradualmente, lo que aumenta la exposición en ciertas células mientras que otras tienen niveles mucho más bajos. No todos los inhibidores de PARP se comportan de la misma manera. El estudio encontró que fármacos como rucaparib y niraparib se ven afectados por este proceso, mientras que otros como olaparib no.

"Nos sorprendió ver una gran variabilidad en la acumulación del fármaco a nivel de célula individual. Esta variabilidad fue impulsada por la acumulación del fármaco en los lisosomas, que actúan como reservorios, aumentando la exposición de las células cancerosas a los medicamentos, al almacenar y liberar el fármaco cuando es necesario", declaró Dr. Carmen Ramirez Moncayo, primer autor e investigador postdoctoral en el LMS.

Implicaciones para el futuro del tratamiento del cáncer

Los inhibidores de PARP ya se utilizan ampliamente para tratar cánceres de ovario, mama y próstata, y se están probando en muchos otros tipos de cáncer. Comprender mejor cómo se almacenan y distribuyen estos fármacos dentro de las células podría llevar a estrategias de tratamiento más personalizadas, mejorando la eficacia y reduciendo la resistencia y la recaída.

"Al comprender cómo se absorben los medicamentos en las células, podemos entender si esto influye en por qué los medicamentos contra el cáncer funcionan para algunas personas y no para otras. Con el tiempo, esperamos poder estudiar la firma molecular del tumor de un paciente para ayudar a adaptar los enfoques terapéuticos de manera más personalizada", afirmó Dr. Louise Fets, autora principal y jefa del Grupo de Transporte de Medicamentos y Metabolismo Tumoral del LMS.

Este estudio se realizó utilizando tejido tumoral mantenido fuera del cuerpo. En pacientes reales, los medicamentos se administran a través del torrente sanguíneo, y los vasos sanguíneos del tumor suelen estar desorganizados, lo que puede contribuir aún más a la distribución desigual de los fármacos. Estudios futuros utilizarán modelos animales y grupos de pacientes más grandes para comprender mejor cómo interactúan la entrega de medicamentos, la estructura tumoral y el almacenamiento lisosomal en entornos clínicos, incluyendo en cánceres recaídos.

Esta investigación fue apoyada por fondos del Consejo de Investigación Médica, Cancer Research UK, una beca de doctorado del Programa de Capacitación en Toxicología Integrativa administrado por la Unidad de Toxicología del MRC, y un Premio de Desarrollo Profesional del Fondo Global de Cáncer de Mujeres de Victoria's Secret, en colaboración con Pelotonia y AACR.

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