Descubren la enzima que permite a los cánceres reconfigurar su ADN rápidamente

Investigadores de la Universidad de California en San Diego descubrieron la enzima responsable de la cromotrisipsis, un evento genético caótico donde un cromosoma se fragmenta en múltiples partes y se reensambla de forma desordenada. Esta reconfiguración permite a las células cancerosas evolucionar rápidamente y desarrollar resistencia a los tratamientos. A pesar de que la cromotrisipsis fue reconocida hace más de diez años como un factor clave en la progresión del cáncer, no se había identificado su desencadenante. Los nuevos hallazgos, publicados en la revista Science, revelan la causa y abren la puerta a nuevas estrategias para tratar algunos de los cánceres más agresivos.

Las células cancerosas utilizan diversas tácticas para sobrevivir a la terapia, pero la cromotrisipsis destaca por su escala. En lugar de acumular mutaciones gradualmente, este proceso puede generar docenas o incluso cientos de alteraciones genéticas en un solo episodio catastrófico, resultando en una rápida evolución que dificulta el control de los tumores.

La cromotrisipsis es sorprendentemente común. Estudios sugieren que aproximadamente uno de cada cuatro cánceres muestra signos de este tipo de daño cromosómico, y en algunos casos la tasa es aún mayor. Casi todos los osteosarcomas, un tipo agresivo de cáncer óseo, presentan evidencia de cromotrisipsis, y muchos cánceres cerebrales muestran niveles especialmente elevados.

El autor principal, Don Cleveland, Ph.D., profesor de medicina celular y molecular en la UC San Diego School of Medicine y miembro del Moores Cancer Center, expresó: "Este descubrimiento revela finalmente la 'chispa' molecular que enciende una de las formas más agresivas de reordenamiento del genoma en el cáncer. Al identificar qué rompe el cromosoma, ahora tenemos un nuevo punto de intervención para frenar la evolución del cáncer".

Cómo N4BP2 rompe el ADN dentro de los micronúcleos

La cromotrisipsis comienza cuando errores durante la división celular atrapan cromosomas individuales dentro de pequeños compartimentos frágiles conocidos como micronúcleos. Cuando un micronúcleo se rompe, el cromosoma queda expuesto y vulnerable a nucleasas, enzimas que pueden cortar las cadenas de ADN.

Hasta ahora, no se sabía qué nucleasa era responsable de desencadenar esta reacción en cadena destructiva, lo que hacía imposible diseñar terapias para detenerla.

Para identificar al culpable, el equipo utilizó un enfoque de imagen para examinar sistemáticamente todas las nucleasas humanas conocidas y predichas. Monitorearon cómo se comportaba cada enzima en células cancerosas vivas. Una enzima, N4BP2, se destacó, ya que era capaz de entrar en los micronúcleos y fragmentar el ADN en su interior.

Los investigadores luego probaron si N4BP2 causaba directamente la cromotrisipsis. Al eliminar la enzima de células de cáncer cerebral, la fragmentación cromosómica disminuyó drásticamente. En contraste, al forzar a N4BP2 a entrar en el núcleo celular, los cromosomas intactos se rompieron, incluso en células sanas.

La autora principal, Ksenia Krupina, Ph.D., investigadora postdoctoral en UC San Diego, comentó: "Estos experimentos demostraron que N4BP2 no solo está correlacionada con la cromotrisipsis. Es suficiente para causarla. Esta es la primera explicación molecular directa de cómo comienza la fragmentación catastrófica del cromosoma".

Vínculo con tumores agresivos y ADN extracromosómico

El equipo también examinó más de 10,000 genomas de cáncer que abarcan múltiples tipos de tumores. Los cánceres con niveles más altos de actividad de N4BP2 mostraron significativamente más cromotrisipsis y reordenamientos estructurales a gran escala. Estos tumores también tenían mayores cantidades de ADN extracromosómico (ecDNA), fragmentos de ADN circular que a menudo transportan genes que promueven el cáncer y están estrechamente asociados con un crecimiento agresivo y resistencia a la terapia.

Los tumores ricos en ecDNA son algunos de los más difíciles de tratar. Como resultado, el ecDNA ha despertado un gran interés científico y ha sido nombrado uno de los Grandes Desafíos del Cáncer por el National Cancer Institute y Cancer Research UK. Los nuevos hallazgos sugieren que el ecDNA no es un fenómeno separado, sino una consecuencia de la cromotrisipsis. Al situar a N4BP2 al inicio de este proceso, el estudio destaca un punto clave para comprender y potencialmente controlar algunas de las formas más inestables y peligrosas de inestabilidad del genoma en el cáncer.

"Entender qué desencadena la cromotrisipsis nos brinda una nueva forma de pensar en cómo detenerla", concluyó Cleveland. "Al dirigirse a N4BP2 o a las vías que activa, podríamos limitar el caos genómico que permite a los tumores adaptarse, recurrir y volverse resistentes a los medicamentos".

Los coautores adicionales del estudio incluyeron a Alexander Goginashvili, Michael W. Baughn, Stephen Moore, Christopher D. Steele, Amy T. Nguyen, Daniel L. Zhang, Prasad Trivedi, Aarti Malhotra, David Jenkins, Andrew K. Shiau, Yohei Miyake, Tomoyuki Koga, Shunichiro Miki, Frank B. Furnari y Ludmil B. Alexandrov, todos de UC San Diego, y Jonas Koeppel y Peter J. Campbell de la Universidad de Cambridge y el Wellcome Trust Sanger Institute.

El estudio fue financiado, en parte, por los National Institutes of Health (subvenciones R35GM122476, R01 ES030993-01A1, R01ES032547-01, U01CA290479-01, R01CA269919-01, R56 NS080939 y R01 CA258248).

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