Descubren cómo se propaga el Alzheimer en el cerebro a través de proteínas

La enfermedad de Alzheimer se caracteriza por la acumulación de una proteína tóxica llamada Tau, que daña y finalmente mata las células cerebrales. A medida que esta proteína se desplaza a nuevas áreas del cerebro, la enfermedad avanza, provocando un deterioro cognitivo y pérdida de memoria.

Recientemente, investigadores de la Universidad de Utah Health identificaron un nuevo jugador en este proceso. En un estudio realizado con ratones, descubrieron que una proteína cerebral llamada Arc, que normalmente facilita la comunicación entre neuronas, también parece ayudar a la propagación de Tau tóxica de las células cerebrales dañadas a las sanas.

Este hallazgo sugiere una nueva estrategia para ralentizar la progresión del Alzheimer. En lugar de intentar eliminar por completo a Tau, los tratamientos futuros podrían enfocarse en impedir que alcance las células sanas en primer lugar.

"Estoy emocionado por el hecho de que hemos identificado una nueva forma de potencialmente detener la progresión de la enfermedad de Alzheimer", afirmó Jason Shepherd, profesor de neurobiología en la Universidad de Utah Health y autor principal del estudio, cuyos resultados fueron publicados en la revista Cell.

Cómo ayuda Arc a la propagación de Tau tóxica

Para investigar cómo se propaga el Alzheimer, los investigadores compararon modelos de ratones con y sin la proteína Arc. Sus experimentos mostraron que Arc es esencial para el traslado de Tau tóxica entre neuronas.

Bajo condiciones normales, Arc desempeña un papel importante en la función cerebral. La proteína se empaqueta dentro de pequeñas vesículas de membrana llamadas vesículas extracelulares (EVs), que viajan de una neurona a otra llevando señales celulares importantes.

Los investigadores encontraron que Tau tóxica puede explotar este sistema de comunicación natural. Al unirse a Arc dentro de estas vesículas microscópicas, Tau puede trasladarse de una neurona enferma a una sana, donde puede seguir propagando la enfermedad.

Tau convierte a las células cerebrales sanas en tóxicas

Cada neurona contiene Tau, pero en la enfermedad de Alzheimer, la proteína comienza a agruparse en grandes enredos pegajosos que interfieren con el sistema de transporte interno de la célula antes de eventualmente matar la neurona.

Mitali Tyagi, investigadora postdoctoral en la Universidad de Washington en St. Louis y autora principal del estudio, comparó estos enredos con "monstruos de pegamento". "Se pegan entre sí y bloquean el transporte dentro de la neurona", explicó Tyagi. "Pero pueden descomponerse en monstruos de pegamento más pequeños, llamados semillas de Tau, que luego pueden transferirse a una nueva neurona. Y una vez que esta semilla de Tau entra en contacto con Tau sana, puede corromperla, comenzando así la patología de nuevo en una neurona sana".

En el modelo de ratón con Alzheimer, el equipo encontró vesículas extracelulares que contenían tanto Arc como Tau "pegajosa" en el tejido cerebral. Estas vesículas eran capaces de ingresar a células sanas y desencadenar la formación de nuevos enredos de Tau.

El panorama cambió drásticamente cuando se eliminó Arc. Los ratones que carecían de la proteína tenían vesículas extracelulares con muy poca Tau, y la enfermedad ya no podía propagarse de manera efectiva a las células cerebrales vecinas.

"Cuando eliminamos Arc, vimos que la transferencia de Tau se redujo severamente, casi a cero", indicó Tyagi.

Arc tiene efectos tanto perjudiciales como beneficiosos

A pesar de que bloquear Arc podría parecer una estrategia de tratamiento obvia, los investigadores descubrieron que la proteína también desempeña un papel protector importante durante las primeras etapas de la enfermedad.

Al ayudar a las neuronas a expulsar el exceso de Tau tóxica, Arc parece permitir que las células dañadas sobrevivan más tiempo. En los ratones sin Arc, Tau tóxica permanecía atrapada dentro de las neuronas, haciendo que estas células enfermas murieran más rápido.

Estos hallazgos sugieren que el tratamiento más efectivo podría no ser prevenir que las células enfermas liberen Tau. En cambio, podría ser mejor detener esas vesículas extracelulares tóxicas de ingresar a neuronas sanas.

Un nuevo objetivo potencial para las terapias contra el Alzheimer

Los investigadores también encontraron vesículas extracelulares que contenían tanto Arc como Tau en tejido cerebral humano, lo que sugiere que el mismo mecanismo podría existir en personas. Sin embargo, enfatizan que se necesita mucha más investigación antes de que cualquier terapia potencial llegue a los pacientes.

"La mayor parte del trabajo que hemos estado haciendo es en ratones, no en humanos", aclaró Shepherd. "Tenemos algunas pistas de que lo que está sucediendo en estos ratones también podría estar sucediendo en humanos, pero aún no lo sabemos. Y estamos lejos de decir que estamos desarrollando un tratamiento para algo. Pero podría abrir nuevas avenidas para llegar a ese punto".

Una posibilidad prometedora sería interceptar las vesículas extracelulares que contienen Tau después de que abandonan las neuronas enfermas, pero antes de que lleguen a las sanas. Aunque este enfoque no revertiría el daño cerebral existente, podría ralentizar o prevenir la propagación del Alzheimer.

"Si pudiéramos apuntar a estas EVs particulares, eso sería una estrategia terapéutica realmente útil", concluyó Shepherd. "Para alguien con Alzheimer de inicio temprano o demencia, si pudiéramos detener la propagación, podríamos prevenir más daños y el deterioro cognitivo".

El estudio, titulado "Arc media la transmisión intercelular de tau a través de vesículas extracelulares", fue publicado en Cell.

La investigación fue apoyada por los Institutos Nacionales de Salud, incluyendo el Premio de Investigación Transformativa de la Oficina del Director (R01 NS115716), el Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares (DSPAN F99), y el Instituto Nacional sobre el Envejecimiento (AG073236), así como por la Iniciativa Chan-Zuckerberg, el Premio de Aceleración Temprana Ben Barres, la Asociación de Alzheimer, el Premio McKnight de Trastornos Cerebrales, el fondo de la Cátedra Presidencial Jon M. Huntsman, la Max Planck Society, AIRC IG 26229, PRIN 2022EMZJL4, la Rainwater Foundation, la JPB Foundation, y el Cure Alzheimer Fund. El Centro de Investigación sobre la Enfermedad de Alzheimer de Massachusetts, apoyado por el Instituto Nacional sobre el Envejecimiento (P30AG062421), proporcionó muestras humanas.

Shepherd es cofundador de VNV, LLC y posee acciones y actúa como consultor para Aera Therapeutics, Inc., que licencia propiedad intelectual y patentes que incluyen cápsulas de Arc.

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