Una nueva terapia celular de Stanford cura la diabetes tipo 1 en ratones

Investigadores de Stanford Medicine reportaron que la combinación de células madre hematopoyéticas y células islotes pancreáticas de un donante inmunológicamente incompatible logró curar o prevenir la diabetes tipo 1 en ratones. En esta enfermedad, el sistema inmunológico ataca erróneamente las células productoras de insulina en el páncreas.

Los animales no desarrollaron enfermedad injerto contra huésped, una condición en la cual el sistema inmunológico del donante ataca los tejidos sanos del receptor, y la destrucción de las células islotes por el sistema inmunológico original de los ratones se detuvo. Tras recibir los trasplantes, los ratones no necesitaron medicamentos inmunosupresores ni insulina durante los seis meses del estudio.

"La posibilidad de traducir estos hallazgos a humanos es muy emocionante", afirmó Seung K. Kim, MD, PhD, profesor de biología del desarrollo, gerontología, endocrinología y metabolismo. "Los pasos clave en nuestro estudio, que resultan en animales con un sistema inmunológico híbrido que contiene células tanto del donante como del receptor, ya se están utilizando en la clínica para otras condiciones. Creemos que este enfoque será transformador para las personas con diabetes tipo 1 u otras enfermedades autoinmunes, así como para aquellos que necesitan trasplantes de órganos sólidos".

Construyendo sobre trabajos anteriores

Los nuevos resultados amplían un estudio de 2022 realizado por Kim y sus colaboradores. En ese trabajo anterior, los investigadores indujeron diabetes en ratones utilizando toxinas para destruir las células productoras de insulina en el páncreas. Luego, aplicaron una preparación previa al trasplante que involucraba anticuerpos dirigidos al sistema inmunológico y radiación a baja dosis, seguida de un trasplante de células madre hematopoyéticas y células islotes de un donante no relacionado, para restaurar el control del azúcar en sangre.

En el último estudio, el equipo se propuso resolver un desafío más difícil: prevenir o curar la diabetes impulsada por autoinmunidad, donde el sistema inmunológico ataca y destruye espontáneamente las células islotes del propio cuerpo. En humanos, esta forma de la enfermedad se conoce como diabetes tipo 1. A diferencia del modelo de diabetes inducida, donde el objetivo principal era detener el sistema inmunológico del receptor de rechazar las células islotes del donante, el nuevo modelo involucró islotes trasplantados que enfrentaron dos problemas simultáneamente. Fueron reconocidos como tejido extraño y también fueron atacados por un sistema inmunológico ya preparado para atacar las células islotes de cualquier fuente.

"Al igual que en la diabetes tipo 1 humana, la diabetes que ocurre en estos ratones resulta de un sistema inmunológico que ataca espontáneamente las células beta productoras de insulina en los islotes pancreáticos", explicó Kim. "Necesitamos no solo reemplazar los islotes que se han perdido, sino también reiniciar el sistema inmunológico del receptor para prevenir la destrucción continua de las células islotes".

Ajuste de medicamentos permite protección total contra la diabetes

El equipo encontró una forma relativamente sencilla de sortear este problema. Preksha Bhagchandani y Stephan Ramos, PhD, un investigador postdoctoral y coautor del estudio, añadieron un medicamento comúnmente utilizado para tratar enfermedades autoinmunes al régimen previo al trasplante que se había identificado en 2022. Con este protocolo ajustado, seguido del trasplante de células madre hematopoyéticas, los ratones desarrollaron un sistema inmunológico híbrido compuesto por células tanto del donante como del receptor y no desarrollaron diabetes tipo 1 en 19 de 19 casos. En un grupo separado de animales con diabetes tipo 1 de larga duración, nueve de nueve fueron curados tras recibir el trasplante combinado de células madre hematopoyéticas y células islotes.

Dado que los anticuerpos, medicamentos y radiación a baja dosis utilizados en los ratones ya son parte de la práctica clínica estándar para el trasplante de células madre hematopoyéticas, los investigadores consideran que avanzar con esta estrategia hacia ensayos en personas con diabetes tipo 1 es un paso realista.

De la tolerancia renal a la inmunidad híbrida para la diabetes

Este nuevo trabajo se basa en investigaciones lideradas por el fallecido Samuel Strober, MD, PhD, profesor de inmunología y reumatología, y sus colegas, incluida la coautora del estudio y profesora de medicina Judith Shizuru, MD, PhD. Strober, Shizuru y otros investigadores de Stanford habían demostrado que un trasplante de médula ósea de un donante humano parcialmente inmunológicamente compatible podría crear un sistema inmunológico híbrido en el receptor y permitir la aceptación a largo plazo de un trasplante de riñón del mismo donante.

Los trasplantes de células madre hematopoyéticas ya se utilizan para tratar cánceres de la sangre y del sistema inmunológico, incluyendo leucemia y linfoma. Sin embargo, en el cuidado del cáncer, estos procedimientos generalmente requieren altas dosis de quimioterapia y radiación para eliminar el sistema sanguíneo y el sistema inmunológico original, lo que a menudo causa efectos secundarios graves. Shizuru y sus colegas han diseñado una forma más segura y menos intensa de preparar a las personas con condiciones no cancerosas, como la diabetes tipo 1, para el trasplante de células madre hematopoyéticas, reduciendo la actividad de la médula ósea lo suficiente como para permitir que las células madre hematopoyéticas del donante se asienten y crezcan.

"Basado en muchos años de investigación básica por nosotros y otros, sabemos que los trasplantes de células madre hematopoyéticas también podrían ser beneficiosos para una amplia gama de enfermedades autoinmunes", afirmó Shizuru. "El desafío ha sido idear un proceso de pretratamiento más benigno, disminuyendo el riesgo hasta el punto en que los pacientes que sufren de una deficiencia autoinmune que puede no ser inmediatamente mortal se sientan cómodos sometiéndose al tratamiento".

"Ahora sabemos que las células madre hematopoyéticas donadas reeducan el sistema inmunológico del animal receptor para no solo aceptar los islotes donados, sino también para no atacar sus tejidos sanos, incluyendo los islotes", agregó Kim. "A su vez, las células madre hematopoyéticas donadas y el sistema inmunológico que producen aprenden a no atacar los tejidos del receptor, y se puede evitar la enfermedad injerto contra huésped".

Obstáculos futuros para el tratamiento de la diabetes tipo 1

A pesar de que los resultados en ratones son alentadores, permanecen obstáculos significativos antes de que esta estrategia pueda ser utilizada ampliamente para tratar la diabetes tipo 1. Actualmente, los islotes pancreáticos solo pueden obtenerse de donantes fallecidos, y las células madre hematopoyéticas deben provenir del mismo individuo que los islotes. También es incierto si la cantidad de células islotes típicamente recuperadas de un solo donante sería siempre suficiente para revertir la diabetes tipo 1 establecida.

Los científicos están explorando formas de superar estas limitaciones. Las posibles soluciones incluyen producir grandes cantidades de células islotes en el laboratorio a partir de células madre humanas pluripotentes o desarrollar métodos que ayuden a que los islotes donantes trasplantados sobrevivan más tiempo y funcionen de manera más eficiente después del trasplante.

Más allá de la diabetes, Kim, Shizuru y sus colaboradores creen que la estrategia de preacondicionamiento suave que han desarrollado podría abrir la puerta a trasplantes de células madre para otras enfermedades autoinmunes como la artritis reumatoide y el lupus, así como para trastornos sanguíneos no cancerosos como la anemia de células falciformes (para los cuales los métodos actuales de trasplante de células madre sanguíneas siguen siendo duros), así como para trasplantes que involucren órganos sólidos incompatibles.

"La capacidad de reiniciar el sistema inmunológico de manera segura para permitir un reemplazo duradero de órganos podría llevar rápidamente a grandes avances médicos", concluyó Kim.

El estudio fue financiado por los Institutos Nacionales de Salud (subvenciones T32 GM736543, R01 DK107507, R01 DK108817, U01 DK123743, P30 DK116074 y LAUNCH 1TL1DK139565-0), el Centro de Excelencia Breakthrough T1D de Northern California, Stanford Bio-X, la familia Reid, la Fundación H.L. Snyder y Elser Trust, la Beca de Investigación VPUE en Stanford, y el Centro de Investigación de Diabetes de Stanford.

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