Un tratamiento prometedor para el hígado graso podría aumentar el riesgo de cáncer

Un reciente estudio de la Universidad de Adelaide reveló un riesgo inesperado asociado con el bloqueo de una enzima celular, la Caspase-2, que se creía protectora contra la enfermedad del hígado graso. En lugar de ofrecer beneficios a largo plazo, inhibir esta enzima podría incrementar las posibilidades de daños hepáticos crónicos y cáncer a medida que las personas envejecen.

Los investigadores publicaron sus hallazgos en la revista Science Advances, donde encontraron que la pérdida de la enzima Caspase-2 provoca un crecimiento anormal de las células hepáticas. Este crecimiento descontrolado lleva a la inflamación, cicatrización y una mayor probabilidad de desarrollar cáncer de hígado.

Los resultados desafían el creciente interés en los inhibidores de la Caspase-2 como tratamiento para manejar o prevenir la enfermedad del hígado graso, sugiriendo que dirigirse a esta vía podría tener consecuencias no deseadas a largo plazo.

La función de la Caspase-2 en la estabilidad celular del hígado

La investigadora principal, Dr. Loretta Dorstyn, del Centro para la Biología del Cáncer, destacó que la Caspase-2 es esencial para mantener la estabilidad genética de las células hepáticas y regula los niveles de grasa en el hígado. "Las células hepáticas normalmente tienen copias adicionales de material genético, conocido como poliploidia, y aunque esta característica puede ayudar al hígado a lidiar con el estrés, nuestro estudio muestra que sin la enzima Caspase-2, niveles anormalmente altos de poliploidia en el hígado pueden ser dañinos", explicó la doctora Dorstyn.

Para investigar más a fondo, los científicos utilizaron ratones genéticamente modificados. En los animales que carecían de la enzima o que tenían una versión no funcional, las células hepáticas se volvieron inusualmente grandes y mostraron un daño genético y celular significativo.

Daños a largo plazo y formación de tumores

Con el tiempo, estos ratones desarrollaron inflamación hepática crónica y características de enfermedades hepáticas similares a la hepatitis, incluyendo cicatrización, daño oxidativo y un tipo de muerte celular vinculada a la inflamación. A medida que los animales envejecían, tenían una mayor probabilidad de desarrollar cáncer de hígado. Los ratones mayores sin Caspase-2 funcional desarrollaron tumores hepáticos con una frecuencia mucho mayor que los ratones normales, y en algunos casos, las tasas de cáncer fueron hasta cuatro veces más altas, consistente con el carcinoma hepatocelular.

La doctora Dorstyn señaló que los hallazgos refutan la suposición de que inhibir la Caspase-2 siempre es beneficioso. "Si bien inhibir esta enzima puede ser protector en animales jóvenes o puede ayudar a prevenir la enfermedad del hígado graso a corto plazo, nuestro estudio demuestra que su pérdida a largo plazo es claramente perjudicial. Caspase-2 es esencial para eliminar células hepáticas dañadas y anormales a medida que envejecemos. Sin ella, estas células se acumulan y pueden volverse cancerosas, creando un entorno que predispone al hígado al cáncer".

Implicaciones para tratamientos del hígado graso y desarrollo de fármacos

El autor senior, Profesor Sharad Kumar, afirmó que los resultados tienen advertencias importantes para futuras terapias. "Ha habido un interés significativo en dirigir la Caspase-2 para tratar enfermedades hepáticas metabólicas y reducir el riesgo de cáncer de hígado. Nuestros datos muestran que este enfoque podría tener serias consecuencias no deseadas más adelante en la vida, aumentando la susceptibilidad a la inflamación hepática crónica, fibrosis y cáncer".

La enfermedad hepática continúa en aumento a nivel global, impulsada por el envejecimiento de la población, la obesidad y condiciones metabólicas. En 2022, el cáncer de hígado causó casi 760,000 muertes en todo el mundo, según el Fondo Mundial para la Investigación del Cáncer, convirtiéndose en el sexto cáncer más común. El estudio, titulado 'La deficiencia de Caspase-2 impulsa la poliploidia hepática patogénica y aumenta el carcinoma hepatocelular asociado a la edad en ratones', fue publicado en Science Advances.

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