Descubren cómo funciona el fármaco lecanemab para el Alzheimer

El fármaco lecanemab, conocido comercialmente como Leqembi, es un tratamiento monoclonal para la enfermedad de Alzheimer que se encarga de eliminar las placas de amiloide dañinas y ralentizar el deterioro cognitivo. Investigadores del VIB y KU Leuven han descubierto cómo funciona exactamente este medicamento. Su investigación demostró que una parte específica del anticuerpo, denominada 'fragmento Fc', es esencial para activar las microglías, las células inmunitarias del cerebro, que comienzan a eliminar estos depósitos tóxicos. Este estudio ofrece la primera explicación clara sobre el funcionamiento de este tipo de terapia, resolviendo preguntas que han persistido durante años y proporcionando orientación para el desarrollo de tratamientos más seguros y efectivos para el Alzheimer. Los hallazgos fueron publicados en Nature Neuroscience.

"Nuestro estudio es el primero en demostrar claramente cómo funciona esta terapia de anticuerpos anti-amiloides en la enfermedad de Alzheimer. Mostramos que la eficacia de la terapia depende del fragmento Fc del anticuerpo, que activa a las microglías para eliminar eficazmente las placas de amiloide", afirmó la doctora Giulia Albertini, coautora del estudio. "El fragmento Fc actúa como un ancla a la que las microglías se adhieren cuando están cerca de las placas, lo que provoca que estas células se reprogramen para eliminar las placas de manera más eficiente".

La enfermedad de Alzheimer y el papel de las microglías

Más de 55 millones de personas en todo el mundo padecen la enfermedad de Alzheimer, que se caracteriza por la acumulación de placas de amiloide en el cerebro. Estos grupos de proteínas tóxicas dañan las neuronas y, eventualmente, conducen a la demencia. Aunque las microglías se agrupan naturalmente alrededor de estas placas, generalmente no pueden eliminarlas de manera efectiva. En respuesta, los investigadores han estado desarrollando tratamientos destinados a restaurar esta función inmunitaria esencial.

Terapia con anticuerpos y el fragmento Fc

Lecanemab es una de las terapias diseñadas para atacar las placas de amiloide-beta y ralentizar la progresión de la enfermedad, y ya ha recibido aprobación de la FDA. Sin embargo, los efectos secundarios han limitado su beneficio general y, hasta ahora, su modo de acción exacto permanecía sin aclarar.

Los anticuerpos están compuestos por dos partes principales. Una parte se une a un objetivo específico, como las placas de amiloide, mientras que la otra parte, el fragmento Fc, señala al sistema inmunitario. Investigaciones anteriores sugirieron que las microglías juegan un papel en la eliminación de placas, pero faltaba la prueba directa que vinculara su actividad con la efectividad del lecanemab. Algunos científicos también habían propuesto que la eliminación de placas podría ocurrir sin la participación del fragmento Fc. El equipo liderado por el profesor Bart De Strooper demostró que este fragmento es esencial, ya que las microglías solo respondieron cuando estaba intacto y funcional.

Para investigar esto, los investigadores utilizaron un modelo de ratón diseñado para Alzheimer que incluía células microgliales humanas. Esto les permitió observar de cerca cómo el lecanemab interactúa con las células inmunitarias humanas y promueve la eliminación de placas. Cuando se eliminó el fragmento Fc, el anticuerpo ya no tuvo efecto.

"El hecho de que utilizáramos microglías humanas dentro de un modelo experimental controlado fue una gran fortaleza de nuestro estudio. Esto nos permitió probar los mismos anticuerpos utilizados en pacientes y observar respuestas específicas humanas con una resolución sin precedentes", añadió Magdalena Zielonka, coautora del estudio.

Dentro del proceso de eliminación de placas en el cerebro

El equipo examinó cómo las microglías activadas eliminan efectivamente las placas de amiloide en este modelo híbrido. Identificaron procesos celulares clave involucrados en esta limpieza, incluyendo la fagocitosis y la actividad lisosomal. Estos procesos solo se activaron cuando el fragmento Fc estaba presente. Sin él, las microglías permanecieron inactivas.

Utilizando técnicas avanzadas como la transcriptómica de células individuales y espacial, los investigadores también identificaron un patrón específico de actividad genética en las microglías asociado con la eliminación efectiva de placas. Este patrón incluyó una fuerte expresión del gen SPP1 y fue descubierto utilizando NOVA-ST, un método desarrollado por el laboratorio de Stein Aerts (VIB-KU Leuven).

Hacia tratamientos más seguros y efectivos para el Alzheimer

Al definir el programa microglial exacto responsable de la eliminación de placas, los hallazgos apuntan hacia nuevas estrategias para tratar la enfermedad de Alzheimer. Las futuras terapias podrían activar directamente a las microglías, sin depender de anticuerpos.

"Esto abre las puertas a futuras terapias que podrían activar las microglías sin requerir anticuerpos. Comprender la importancia del fragmento Fc ayuda a guiar el diseño de medicamentos de próxima generación para el Alzheimer", concluyó el profesor Bart De Strooper.

La investigación realizada en el Centro de Investigación del Cerebro y Enfermedades del VIB-KU Leuven fue apoyada por el Consejo Europeo de Investigación (ERC), Alzheimer's Association USA, Research Foundation Flanders (FWO), Queen Elisabeth Medical Foundation for Neurosciences, Stichting Alzheimer Onderzoek -- Fondation Recherche Alzheimer (STOPALZHEIMER.BE), KU Leuven, VIB, y UK Dementia Research Institute University College London.

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