Científicos descubren que las neuronas rompen su ADN para desarrollar el cerebro

Durante el desarrollo del cerebro, las neuronas recién formadas deben desplazarse a través de un tejido densamente empaquetado para alcanzar su destino final en la corteza cerebral. Este recorrido las obliga a atravesar espacios muy reducidos entre fibras y células vecinas.

Un estudio reciente publicado en Nature reveló una consecuencia inesperada de este proceso. Investigadores del Instituto de Ciencias Integradas de Células y Materiales de la Universidad de Kioto y otras instituciones colaboradoras encontraron que las neuronas en migración experimentan de manera rutinaria daños significativos en su ADN, específicamente rupturas de doble cadena, una forma severa de daño en la que ambas hebras de la doble hélice de ADN se cortan.

A pesar de que las rupturas de doble cadena suelen asociarse con mutaciones, disfunción celular e incluso muerte celular, los investigadores descubrieron que son una parte normal del desarrollo de la corteza cerebral. En cerebros saludables, el daño se repara rápidamente antes de que cause problemas duraderos.

"El cerebro en desarrollo parece haber evolucionado para tolerar y reparar eficientemente el daño neuronal", afirmó el profesor Mineko Kengaku, quien lideró el estudio. "Pero comprender los límites de esa tolerancia y lo que sucede cuando la reparación es incompleta nos acerca a entender una variedad de condiciones neurológicas".

Daño en el ADN durante la migración neuronal

Para investigar cómo ocurre este daño, los investigadores recrearon los desafíos físicos que enfrentan las neuronas en desarrollo. Guiaron a las neuronas a través de microcanales diseñados para imitar los espacios confinados que se encuentran en el tejido cerebral en crecimiento.

Utilizando marcadores fluorescentes, el equipo observó que las rupturas de doble cadena de ADN aparecían a medida que las neuronas se movían a través de los canales. Una vez que las células emergieron del otro lado, el daño desapareció gradualmente. La mayoría de las rupturas se repararon dentro de las 24 horas, y las neuronas continuaron funcionando con normalidad.

Los investigadores identificaron la fuente del daño como Topoisomerasa IIß, una enzima que normalmente ayuda a las células a manejar el estrés dentro del ADN. En condiciones normales, la enzima corta temporalmente las hebras de ADN para aliviar la torsión y tensión generadas por la actividad celular rutinaria antes de volver a unirlas.

Este proceso se puede comparar con cortar un cable enredado para eliminar los giros y luego volver a conectarlo. Sin embargo, cuando las neuronas son sometidas a estrés mecánico mientras se comprimen a través de espacios reducidos, la enzima puede quedar atrapada a mitad de camino, dejando secciones de ADN rotas. La célula luego depende de un mecanismo de reparación llamado unión de extremos no homólogos para reconectar los extremos dañados del ADN.

Por qué las neuronas se recuperan mientras que otras células no

El equipo encontró que el daño en el ADN neuronal difiere del daño observado en ciertas células cancerosas que se mueven a través de los mismos microcanales. En las células cancerosas, el daño en el ADN tiende a ocurrir de manera más aleatoria y puede interrumpir la actividad celular normal o desencadenar la muerte celular.

En contraste, las rupturas de ADN en las neuronas se concentraron principalmente en regiones del genoma que no están involucradas activamente en funciones génicas críticas. Dado que los genes esenciales se ven en gran medida protegidos, las células pueden mantener su función normal a pesar del daño temporal.

Cuando la reparación del ADN no es suficiente

Para explorar las consecuencias de una reparación fallida, los investigadores diseñaron ratones cuyas neuronas cerebelosas recién formadas carecían de Ligasa 4, una enzima necesaria para reparar las rupturas de ADN.

Los ratones se desarrollaron normalmente y no mostraron anormalidades evidentes en las primeras etapas. Sin embargo, al alcanzar la adultez, comenzaron a experimentar problemas de equilibrio leves pero progresivamente empeorando. Estos síntomas se asemejan a los observados en ciertos trastornos humanos relacionados con la inestabilidad del genoma que afectan al cerebelo.

Pistas sobre la diversidad y enfermedad del cerebro

Los hallazgos sugieren que la ruptura y reparación del ADN pueden desempeñar un papel más importante en la biología cerebral de lo que se había reconocido anteriormente. Los investigadores ahora desean comprender si estos cambios tempranos en el ADN contribuyen a las diferencias entre neuronas individuales y si influyen en enfermedades neurodesarrollativas o neurodegenerativas más adelante en la vida.

"Esto cambia la forma en que pensamos sobre el genoma neuronal", afirmó el profesor Kengaku. "Todas las neuronas se originan del mismo ADN, pero el daño y la reparación del ADN pueden introducir pequeñas diferencias genéticas entre neuronas individuales a través de un pequeño viaje mecánico. Parte de esa historia puede estar escrita en el propio genoma".

El estudio fue realizado a través de una colaboración que involucró a la Universidad de Kioto, la Universidad de Tokio, la Universidad de Osaka, la Universidad Nacional de Singapur y el Instituto Metropolitano de Ciencias Médicas de Tokio.

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