Científicos de Stanford logran regenerar cartílago y frenar la artritis

Un estudio realizado por investigadores de Stanford Medicine reveló que una inyección que bloquea una proteína asociada al envejecimiento puede revertir la pérdida natural de cartílago en las rodillas de ratones ancianos. Este mismo tratamiento también previno el desarrollo de artritis tras lesiones en la rodilla, similares a desgarros del ligamento cruzado anterior (LCA), comunes en atletas y personas activas. Los investigadores indicaron que una versión oral del tratamiento ya se encuentra en ensayos clínicos para tratar la debilidad muscular relacionada con la edad.

Las muestras de cartílago humano obtenidas de cirugías de reemplazo de rodilla también mostraron una respuesta positiva. Estas muestras incluían tanto la matriz extracelular de soporte de la articulación como las células productoras de cartílago, llamadas condrocitos. Al ser tratadas, estas comenzaron a formar nuevo cartílago funcional.

Los hallazgos sugieren que el cartílago perdido debido al envejecimiento o la artritis podría ser restaurado en el futuro mediante una píldora o una inyección específica. Si se demuestra su efectividad en humanos, estos tratamientos podrían reducir o incluso eliminar la necesidad de cirugía de reemplazo de rodilla y cadera.

Un ataque directo a la osteoartritis

La osteoartritis es una enfermedad degenerativa de las articulaciones que afecta aproximadamente a uno de cada cinco adultos en los Estados Unidos, generando costos directos en salud estimados en 65 mil millones de dólares anuales. Los tratamientos actuales se centran en el manejo del dolor o en la cirugía de reemplazo de articulaciones dañadas, sin contar con medicamentos aprobados que puedan ralentizar o revertir el daño subyacente al cartílago.

El nuevo enfoque se dirige a la causa raíz de la enfermedad en lugar de a sus síntomas, lo que podría cambiar la forma en que se trata la osteoartritis.

El papel de una enzima maestra del envejecimiento

La proteína central del estudio se denomina 15-PGDH. Los investigadores la llaman gerozima, ya que sus niveles aumentan a medida que el cuerpo envejece. Este equipo de investigación identificó las gerozimas en 2023, reconociéndolas como responsables de la pérdida gradual de la función de los tejidos.

En ratones, niveles más altos de 15-PGDH se relacionan con la disminución de la fuerza muscular con la edad. Bloquear la enzima mediante una pequeña molécula aumentó la masa muscular y la resistencia en animales mayores. En contraste, forzar a ratones jóvenes a producir más 15-PGDH provocó que sus músculos se encogieran y debilitaran. La proteína también se ha vinculado a la regeneración en huesos, nervios y células sanguíneas.

En la mayoría de estos tejidos, la reparación ocurre a través de la activación y especialización de células madre. Sin embargo, el cartílago parece ser diferente. En este caso, los condrocitos modifican el comportamiento de sus genes, volviendo a un estado más juvenil sin depender de células madre.

Un nuevo camino hacia la regeneración de tejidos

"Este es un nuevo método para regenerar tejido adulto, y tiene un gran potencial clínico para tratar la artritis debido al envejecimiento o lesiones", afirmó Helen Blau, PhD, profesora de microbiología e inmunología. "Buscábamos células madre, pero claramente no están involucradas. Es muy emocionante".

Blau, quien dirige el Baxter Laboratory for Stem Cell Biology y ocupa la cátedra de la Donald E. y Delia B. Baxter Foundation, y Nidhi Bhutani, PhD, profesora asociada de cirugía ortopédica, son los autores principales del estudio, publicado en la revista Science. Mamta Singla, PhD, instructora de cirugía ortopédica, y el exbecario postdoctoral Yu Xin (Will) Wang, PhD, fueron los autores principales. Wang es ahora profesor asistente en el Sanford Burnham Institute en San Diego.

Regeneración dramática del cartílago articular

"Millones de personas sufren de dolor e inflamación en las articulaciones a medida que envejecen", comentó Bhutani. "Es una necesidad médica insatisfecha. Hasta ahora, no ha existido un medicamento que trate directamente la causa de la pérdida de cartílago. Pero este inhibidor de gerozima provoca una regeneración dramática del cartílago, más allá de lo reportado en respuesta a cualquier otro medicamento o intervención".

El cuerpo humano contiene tres tipos principales de cartílago. El cartílago elástico es suave y flexible, formando estructuras como la oreja externa. El fibrocartílago es denso y resistente, ayudando a absorber impactos en lugares como los espacios entre las vértebras. El cartílago hialino es liso y brillante, permitiendo que las articulaciones como las caderas, rodillas, hombros y tobillos se muevan con baja fricción. Este tipo, también llamado cartílago articular, es el más comúnmente dañado en la osteoartritis.

Por qué el cartílago rara vez vuelve a crecer

La osteoartritis se desarrolla cuando las articulaciones son sometidas a estrés por envejecimiento, lesiones u obesidad. Los condrocitos comienzan a liberar moléculas inflamatorias y a descomponer el colágeno, la principal proteína estructural del cartílago. A medida que se pierde colágeno, el cartílago se vuelve más delgado y blando. La inflamación luego conduce a hinchazón y dolor, que son características de la enfermedad.

Bajo condiciones normales, el cartílago articular tiene una capacidad muy limitada para regenerarse. Si bien se han identificado algunas células madre o progenitoras capaces de formar cartílago en el hueso, no se han encontrado células similares con éxito dentro del cartílago articular mismo.

Conectando envejecimiento, prostaglandinas y reparación

Investigaciones anteriores del laboratorio de Blau mostraron que la prostaglandina E2 es esencial para la función de las células madre musculares. La enzima 15-PGDH descompone la prostaglandina E2. Al bloquear 15-PGDH o aumentar los niveles de prostaglandina E2, los investigadores previamente apoyaron la reparación de células musculares, nerviosas, óseas, del colon, hepáticas y sanguíneas en ratones jóvenes.

Esto llevó al equipo a cuestionar si la misma vía podría estar involucrada en el envejecimiento del cartílago y el daño articular. Al comparar el cartílago de rodilla de ratones jóvenes y viejos, encontraron que los niveles de 15-PGDH se duplicaron aproximadamente con la edad.

Regenerando cartílago en rodillas envejecidas

Los investigadores inyectaron a ratones mayores una pequeña molécula que inhibe 15-PGDH. Primero administraron el fármaco en el abdomen para afectar todo el cuerpo, y luego lo inyectaron directamente en la articulación de la rodilla. En ambos casos, el cartílago que se había vuelto delgado y disfuncional con la edad se engrosó en toda la superficie de la articulación.

Pruebas adicionales confirmaron que el tejido regenerado era cartílago hialino en lugar del fibrocartílago menos funcional.

"La regeneración del cartílago en ratones envejecidos nos sorprendió", comentó Bhutani. "El efecto fue notable".

Protegiendo las articulaciones tras lesiones similares a LCA

El equipo observó beneficios similares en ratones con lesiones en la rodilla que se asemejan a desgarros del LCA, que a menudo ocurren durante deportes que implican paradas repentinas, pivoteo o saltos. Aunque tales lesiones pueden repararse quirúrgicamente, aproximadamente la mitad de las personas afectadas desarrollan osteoartritis en la articulación lesionada dentro de 15 años.

Los ratones que recibieron inyecciones del inhibidor de gerozima dos veces por semana durante cuatro semanas tras la lesión tuvieron muchas menos probabilidades de desarrollar osteoartritis. En contraste, los animales que recibieron un tratamiento de control presentaron el doble de niveles de 15-PGDH en comparación con los ratones no lesionados y desarrollaron osteoartritis en cuatro semanas.

Los ratones tratados también se movieron de manera más normal y soportaron más peso en la pierna lesionada que los animales no tratados.

"Curiosamente, la prostaglandina E2 ha sido implicada en la inflamación y el dolor", dijo Blau. "Pero esta investigación muestra que, a niveles biológicos normales, pequeños aumentos en la prostaglandina E2 pueden promover la regeneración".

Reprogramando células de cartílago sin células madre

Un análisis más cercano mostró que los condrocitos en ratones mayores expresaban más genes vinculados a la inflamación y la conversión del cartílago en hueso, junto con menos genes involucrados en la formación de cartílago. El tratamiento modificó estos patrones.

Un grupo de condrocitos que producía 15-PGDH y genes degradadores de cartílago disminuyó del 8% al 3%. Otro grupo asociado con la formación de fibrocartílago disminuyó del 16% al 8%. Una tercera población, que no producía 15-PGDH y en su lugar expresaba genes vinculados a la formación de cartílago hialino y al mantenimiento de la matriz extracelular, aumentó del 22% al 42%.

Estos cambios indican un amplio retorno a un perfil de cartílago más juvenil sin involucrar células madre o progenitoras.

Pruebas con muestras de cartílago humano

Los investigadores también probaron cartílago tomado de pacientes que se sometieron a un reemplazo total de rodilla por osteoartritis. Después de una semana de tratamiento con el inhibidor de 15-PGDH, el tejido mostró menos condrocitos productores de 15-PGDH, una reducción en la expresión de genes de degradación del cartílago y fibrocartílago, y signos tempranos de regeneración del cartílago articular.

"El mecanismo es bastante sorprendente y realmente cambió nuestra perspectiva sobre cómo puede ocurrir la regeneración de tejidos", comentó Bhutani. "Está claro que un gran grupo de células ya existentes en el cartílago están cambiando sus patrones de expresión génica. Y al dirigir estas células hacia la regeneración, podríamos tener la oportunidad de tener un impacto clínico más amplio".

Mirando hacia ensayos en humanos

Blau agregó: "Los ensayos clínicos de fase 1 de un inhibidor de 15-PGDH para la debilidad muscular han demostrado que es seguro y activo en voluntarios sanos. Nuestra esperanza es que pronto se lance un ensayo similar para probar su efecto en la regeneración del cartílago. Estamos muy emocionados por este posible avance. Imagina regenerar el cartílago existente y evitar el reemplazo de articulaciones".

Investigadores del Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute también contribuyeron al estudio. La investigación fue financiada por los National Institutes of Health (subvenciones R01AR070864, R01AR077530, R01AG069858 y R00NS120278), la Baxter Foundation for Stem Cell Biology, la Li Ka Shing Foundation, el Stanford Cardiovascular Institute, la Milky Way Research Foundation, los Canadian Institutes of Health Research, una subvención de investigación translacional y medicina aplicada de Stanford, una beca postdoctoral de GlaxoSmithKline Sir James Black y una beca postdoctoral del decano de Stanford.

Blau, Bhutani y otros coautores son inventores de solicitudes de patentes mantenidas por Stanford University relacionadas con la inhibición de 15-PGDH en el cartílago y la rejuvenecimiento de tejidos, que están licenciadas a Epirium Bio. Blau es cofundadora de Myoforte/Epirium y posee acciones y opciones sobre acciones en la empresa.

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