Un sistema inmune oculto podría potenciar las vacunas de cáncer basadas en mRNA

El éxito de las vacunas de mRNA contra el SARS-CoV-2 durante la pandemia de COVID-19 transformó la ciencia de las vacunas. Ahora, la misma tecnología, premiada con el Nobel, se adapta para combatir el cáncer, con vacunas experimentales que ya se prueban contra melanoma, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de vejiga y otros tipos de cáncer. Los investigadores esperan que estas vacunas ofrezcan nuevas y poderosas formas de prevenir y tratar la enfermedad.

Un nuevo estudio de la Washington University School of Medicine en St. Louis reveló una característica inesperada sobre cómo funcionan estas vacunas contra el cáncer. En experimentos realizados con ratones, los científicos descubrieron que las vacunas de cáncer basadas en mRNA continuaron siendo altamente efectivas incluso cuando faltaba una célula inmune que se creía esencial. En su lugar, otro tipo de célula inmune relacionada activó una fuerte respuesta contra los tumores.

Los hallazgos, publicados en la revista Nature, ofrecen nuevas perspectivas sobre cómo el sistema inmune responde a las vacunas de mRNA y podrían ayudar a los investigadores a diseñar vacunas contra el cáncer más efectivas en el futuro.

"Hay un gran interés en aplicar los enfoques de vacunas de mRNA utilizados durante la pandemia de COVID-19 para inducir inmunidad antitumoral", afirmó el autor principal Kenneth M. Murphy, MD, PhD, profesor de Patología e Inmunología en WashU Medicine. "Al desglosar qué células inmunes están involucradas y cómo coordinan la respuesta, ofrecemos a los desarrolladores de vacunas algunos conocimientos mecánicos adicionales para considerar en su objetivo de optimizar estas vacunas contra las proteínas tumorales".

Murphy también es miembro investigador en el Siteman Cancer Center, ubicado en el Barnes-Jewish Hospital y WashU Medicine.

Cómo las vacunas de cáncer basadas en mRNA activan el sistema inmune

Las vacunas de mRNA entregan instrucciones genéticas, conocidas como mRNA mensajero, que indican a las células inmunes que produzcan pequeñas piezas de proteínas. Estos fragmentos de proteínas entrenan al sistema inmune para reconocer y atacar las células que portan las mismas proteínas. Para las vacunas contra el cáncer, las proteínas se eligen porque son únicas de los tumores, permitiendo que las células inmunes identifiquen y destruyan las células cancerosas, dejando en gran medida el tejido sano intacto.

Un grupo de células inmunes llamado células dendríticas juega un papel central en este proceso al producir los fragmentos de proteínas a partir de las instrucciones de mRNA. Otro tipo de célula inmune, conocida como células T, luego busca y destruye las células que portan esas proteínas.

Durante años, los investigadores creyeron que un subtipo de célula dendrítica llamado cDC1 era el principal responsable de esta respuesta. Aunque cDC1 es conocido por preparar a las células T para atacar células infectadas por virus, los científicos no comprendieron completamente si el mismo proceso ocurría después de la vacunación con mRNA contra virus o cáncer.

Para investigar, Murphy colaboró con el coautor correspondiente William E. Gillanders, MD, profesor de cirugía en WashU Medicine. Utilizando modelos de ratones que carecían de células cDC1 o de un subtipo relacionado llamado cDC2, el equipo exploró cómo cada población celular contribuye a la respuesta inmune después de la vacunación contra el cáncer con mRNA.

Gillanders, un médico-científico y oncólogo quirúrgico, también ha desarrollado una vacuna en investigación contra el cáncer de mama triple negativo y trata pacientes en el Siteman Cancer Center.

Una célula inmune inesperada interviene

Los experimentos revelaron un resultado inesperado. Los ratones vacunados con la vacuna de cáncer basada en mRNA generaron respuestas fuertes de células T incluso cuando carecían de células cDC1.

Esos mismos ratones también pudieron eliminar tumores de sarcoma, cánceres que se desarrollan en tejidos conectivos como grasa, músculo, nervios, vasos sanguíneos, huesos y cartílago. Dado que los tumores se eliminaron con éxito a pesar de la ausencia de células cDC1, los investigadores concluyeron que otro tipo de célula inmune debe estar ayudando a activar la respuesta contra el cáncer.

Su investigación apuntó a las células cDC2.

El estudio mostró que las células cDC2 también pueden activar células T y ayudar a prevenir el crecimiento tumoral. Curiosamente, las células T activadas por cDC1 y cDC2 presentaron huellas moleculares ligeramente diferentes, lo que sugiere que pueden desempeñar roles complementarios. Esas diferencias podrían proporcionar a los investigadores nuevas oportunidades para mejorar futuras vacunas contra el cáncer.

El equipo también encontró que los ratones vacunados que carecían de células cDC2, así como los ratones con ambos subtipos de células dendríticas intactos, lograron montar respuestas inmunes y rechazar el crecimiento tumoral. Juntas, estas conclusiones indican que las vacunas de cáncer basadas en mRNA dependen tanto de las células cDC1 como de las cDC2 para generar una inmunidad efectiva contra el cáncer.

Un nuevo mecanismo de vacuna identificado

Experimentos adicionales revelaron que las células cDC2 parecen activar células T a través de un proceso indirecto. En lugar de producir las proteínas de la vacuna ellas mismas, dependen de otras células para leer las instrucciones de mRNA, fabricar la proteína, descomponerla en fragmentos más pequeños y exhibir esos fragmentos en sus superficies.

Esas células luego transfieren el complejo de membrana que lleva el fragmento proteico a las células cDC2 a través de un proceso ya conocido llamado "cross dressing". Las células cDC2 pueden entonces presentar las proteínas tumorales a las células T, ayudando a iniciar el ataque inmune.

"Este trabajo descubre una nueva forma en que las vacunas de mRNA involucran al sistema inmune -- a través de cDC1 y cDC2 -- lo que ayuda a explicar su poder y brinda a los investigadores objetivos concretos para hacer que las futuras vacunas de cáncer basadas en mRNA sean más efectivas", comentó Gillanders. "Podría mejorar la formulación y la dosificación de la vacuna, potencialmente explicar por qué algunos pacientes responden mejor a las vacunas que otros y guiar estrategias para hacer que las vacunas sean más efectivas".

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