Un error en laboratorio en Cambridge revela un método innovador para modificar fármacos

Investigadores de St. John's College, en la Universidad de Cambridge, desarrollaron una técnica innovadora que utiliza luz en lugar de productos químicos tóxicos para modificar moléculas complejas de fármacos. Este descubrimiento podría acelerar el desarrollo de medicamentos y hacer el proceso de diseño más eficiente y sostenible.

El estudio, publicado el 12 de marzo en Nature Synthesis, presentó lo que el equipo denominó una reacción "anti-Friedel-Crafts". La química tradicional de Friedel-Crafts requiere el uso de productos químicos potentes o catalizadores metálicos, así como condiciones de laboratorio severas. Debido a estos requisitos, la reacción generalmente se realiza en etapas tempranas de la fabricación de medicamentos y es seguida por muchos pasos químicos adicionales para producir el fármaco final.

El nuevo método de Cambridge invierte este proceso, permitiendo a los investigadores realizar modificaciones en las moléculas de los fármacos mucho más tarde en el desarrollo.

Reacción Activada por LED Forma Vínculos Químicos Clave

En lugar de depender de catalizadores metálicos pesados, la reacción se activa mediante una lámpara LED a temperatura ambiente. Cuando la luz inicia la reacción, desencadena un proceso en cadena auto-sostenido que forma enlaces carbono-carbono bajo condiciones suaves, sin utilizar reactivos tóxicos o costosos.

En términos prácticos, este enfoque permite a los químicos ajustar moléculas complejas cerca del final del proceso de desarrollo de medicamentos, en lugar de desmantelarlas y reconstruirlas pieza por pieza, lo que de otro modo podría llevar meses.

"Hemos encontrado una nueva forma de realizar cambios precisos en moléculas de fármacos complejas, especialmente aquellas que han sido excepcionalmente difíciles de modificar en el pasado", comentó David Vahey, autor principal y estudiante de doctorado en St. John's College.

"Los científicos pueden pasar meses reconstruyendo grandes partes de una molécula solo para probar un pequeño cambio. Ahora, en lugar de realizar un proceso de múltiples pasos para cientos de moléculas, los científicos pueden comenzar con su candidato y hacer pequeñas modificaciones más tarde".

"Esta reacción permite a los científicos realizar ajustes precisos mucho más tarde en el proceso, bajo condiciones suaves y sin depender de reactivos tóxicos o costosos. Eso abre un espacio químico que ha sido difícil de acceder antes y proporciona a los químicos medicinales una herramienta más limpia y eficiente para explorar nuevas versiones de un fármaco".

Descubrimiento de Fármacos Más Rápido y Menos Residuos

La reducción del número de pasos de síntesis disminuye el uso de productos químicos, reduce el consumo de energía y disminuye la huella ambiental del desarrollo de medicamentos. También ahorra tiempo valioso a los investigadores.

La reacción es altamente selectiva, permitiendo a los químicos cambiar una parte específica de una molécula sin perturbar otras áreas sensibles. Esta precisión es importante porque incluso pequeños cambios estructurales pueden influir en cómo un medicamento actúa en el cuerpo, su comportamiento biológico o si produce efectos secundarios.

En su esencia, el avance aborda un desafío químico fundamental: la formación de enlaces carbono-carbono. Estos enlaces crean la columna vertebral de innumerables sustancias, incluidos combustibles, plásticos y moléculas biológicas complejas.

La técnica también muestra lo que los químicos describen como "alta tolerancia a grupos funcionales". Esto significa que puede modificar una región de una molécula mientras deja otros grupos funcionales intactos. Esto hace que la reacción sea particularmente útil para la optimización en etapas tardías, una fase del descubrimiento de medicamentos en la que los científicos ajustan las moléculas para mejorar el rendimiento de los medicamentos.

Al evitar metales pesados, condiciones de reacción severas y largos caminos de síntesis, este método podría también reducir los residuos tóxicos y el consumo de energía en la fabricación farmacéutica. Estos beneficios ambientales son cada vez más importantes a medida que la industria química trabaja para reducir su impacto ambiental.

Inspirado por la Investigación en Química Sostenible

Vahey forma parte del grupo de investigación liderado por el Profesor Erwin Reisner en Cambridge. El equipo de Reisner es conocido por desarrollar sistemas químicos inspirados en la fotosíntesis. Su investigación explora formas de utilizar la luz solar para convertir materiales de desecho, agua y el gas de efecto invernadero dióxido de carbono en productos químicos y combustibles útiles.

El Profesor Reisner, quien es experto en Energía y Sostenibilidad en el Departamento de Química Yusuf Hamied y autor principal del estudio, afirmó que la importancia del trabajo radica en expandir lo que los químicos pueden lograr bajo condiciones prácticas, al mismo tiempo que se avanza hacia técnicas de fabricación más ecológicas.

"Esta es una nueva forma de hacer un enlace fundamental carbono-carbono y por eso el impacto potencial es tan grande. También significa que los químicos pueden evitar un proceso de modificación de fármacos indeseable e ineficiente".

Los investigadores probaron la reacción en una amplia gama de moléculas similares a fármacos y demostraron que también podría adaptarse a sistemas de flujo continuo comúnmente utilizados en la producción química industrial. La colaboración con AstraZeneca ayudó a evaluar si la técnica podía cumplir con los requisitos prácticos y ambientales de la fabricación farmacéutica a gran escala.

"Transitar la industria química hacia una industria sostenible es, sin duda, una de las partes más difíciles de toda la transición energética", explicó Reisner.

Un Avance que Surge de un Experimento Fallido

El descubrimiento comenzó con un resultado inesperado en el laboratorio, similar a muchos avances científicos famosos, incluidos los rayos X, la penicilina, el Viagra y los medicamentos modernos para la pérdida de peso.

"Fracasos tras fracasos, luego encontramos algo que no esperábamos en el desorden: un verdadero diamante en bruto. Y todo gracias a un experimento de control fallido", comentó Vahey.

Él había estado probando un fotocatalizador cuando lo retiró durante un experimento de control y descubrió que la reacción funcionaba igual de bien y a veces incluso mejor sin él.

Al principio, el producto inusual pareció un error. En lugar de ignorarlo, los investigadores decidieron investigar más a fondo. Según Reisner, reconocer la importancia de los resultados inesperados es una parte importante del descubrimiento científico.

"Reconocer el valor de lo inesperado es probablemente una de las características clave de un científico exitoso", dijo.

IA Ayuda a Predecir Nuevas Reacciones Químicas

"Generamos enormes cantidades de datos y cada vez más utilizamos inteligencia artificial para ayudar a analizarlos. Tenemos un algoritmo que puede predecir la reactividad. La IA ayuda porque no necesitamos que los químicos realicen interminables pruebas y errores, pero un algoritmo solo seguirá las reglas que se le han dado. Aún se necesita un ser humano para observar algo que parece incorrecto y preguntarse si podría ser algo nuevo".

En este caso, Vahey reconoció la potencial importancia del resultado inesperado y lo exploró más a fondo.

"David podría haberlo desestimado como un control fallido", dijo Reisner. "En cambio, se detuvo y pensó en lo que estaba viendo. Ese momento, elegir investigar en lugar de ignorar, es donde ocurre el descubrimiento".

Después de descubrir la química detrás de la reacción, el equipo introdujo modelos de aprendizaje automático desarrollados con Trinity College Dublin para predecir dónde ocurriría la reacción en moléculas completamente nuevas que nunca habían sido probadas en el laboratorio.

Al aprender patrones de reacciones químicas conocidas, el sistema de IA puede simular posibles resultados antes de que se realicen los experimentos. Esto permite a los investigadores identificar moléculas prometedoras más rápidamente y con mucho menos ensayo y error.

Para Vahey, el descubrimiento proporciona a los científicos una nueva capacidad valiosa para el descubrimiento y desarrollo de fármacos.

Él afirmó: "Lo que la industria y otros investigadores hagan con esto a continuación es donde radica el impacto futuro. Para nosotros, el laboratorio es en su mayoría días promedio a malos. Los buenos días son muy buenos".

Reisner agregó: "Como químico, solo necesitas uno o dos buenos días al año, y esos pueden provenir de un experimento fallido".

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