Científicos descubren un truco oculto que permite a las células cancerosas sobrevivir

La resistencia a los tratamientos contra el cáncer representa uno de los mayores desafíos en la oncología, y los médicos requieren urgentemente mejores estrategias para prevenirla. Sin embargo, los científicos aún no comprenden completamente los procesos moleculares que permiten a los tumores escapar y regresar tras la terapia, lo que retrasa el desarrollo de nuevas estrategias para detener la resistencia. Investigadores de la Universidad de California en San Diego identificaron una inesperada estrategia de supervivencia que utilizan las células cancerosas para resistir y volver a crecer después de la terapia dirigida: cooptan una enzima que normalmente está activa solo durante la muerte celular.

"Esto cambia nuestra comprensión de la muerte celular en el cáncer", afirmó el autor principal Matthew J. Hangauer, Ph.D., profesor asistente de dermatología en la UC San Diego School of Medicine y miembro del Moores Cancer Center. "Las células cancerosas que sobreviven al tratamiento inicial experimentan señales de muerte celular subletales que, en lugar de matar a la célula, en realidad ayudan al cáncer a regenerarse. Si bloqueamos esta señal de muerte en estas células sobrevivientes, podríamos potencialmente detener la recaída de los tumores durante la terapia".

Carga global del cáncer y resistencia temprana

El cáncer es responsable de aproximadamente una de cada seis muertes en todo el mundo. Muchas de estas muertes ocurren porque los tumores responden inicialmente al tratamiento y luego adquieren resistencia y regresan. Típicamente, la resistencia se desarrolla durante meses o años a través de nuevas mutaciones, similar a cómo las bacterias evolucionan gradualmente resistencia a los antibióticos. Estos cambios impulsados por mutaciones son difíciles de manejar con el limitado número de combinaciones de medicamentos disponibles.

Sin embargo, el nuevo mecanismo identificado opera desde el principio de la resistencia y no depende de mutaciones genéticas. Debido a que aparece tan temprano y no está vinculado a cambios permanentes en el ADN, representa un nuevo punto de ataque prometedor para futuras terapias.

"La mayoría de la investigación sobre resistencia se centra en mutaciones genéticas", comentó el primer autor August F. Williams, Ph.D., investigador postdoctoral en el laboratorio de Hangauer en UC San Diego. "Nuestro trabajo muestra que los mecanismos de regeneración no genéticos pueden entrar en juego mucho antes, y pueden ser objetivos de medicamentos. Este enfoque podría ayudar a los pacientes a permanecer en remisión por más tiempo y reducir el riesgo de recurrencia".

Células persistentes, enzimas de muerte y recaída tumoral

En el nuevo estudio, los investigadores encontraron:

En modelos de melanoma, cáncer de pulmón y cáncer de mama, un subconjunto de células "persistentes" que sobreviven al tratamiento mostró una activación continua y de bajo nivel de una proteína involucrada en la muerte celular normal que descompone el ADN, llamada factor de fragmentación del ADN B (DFFB).

El nivel de activación de DFFB fue demasiado bajo para matar a estas células, pero lo suficientemente alto como para alterar su respuesta a señales que normalmente controlarían su crecimiento.

Cuando se eliminó esta proteína, las células cancerosas persistentes permanecieron inactivas y no volvieron a crecer durante el tratamiento con medicamentos.

DFFB no es necesaria en células normales, pero es esencial para el crecimiento de las células cancerosas persistentes, lo que la convierte en un objetivo prometedor para terapias combinadas diseñadas para prolongar las respuestas a tratamientos dirigidos.

Publicación del estudio y apoyo a la investigación

Los hallazgos fueron reportados en Nature Cell Biology y fueron apoyados en parte por subvenciones del Departamento de Defensa, los Institutos Nacionales de Salud y la Sociedad Americana del Cáncer. Hangauer es cofundador, consultor y receptor de fondos de investigación de la subsidiaria de BridgeBio, Ferro Therapeutics.

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