Una mutación enzimática revela un desencadenante oculto en la demencia

La investigación sobre la demencia ha dado un giro significativo gracias a un estudio realizado por un grupo liderado por el profesor Marcus Conrad, director del Instituto de Metabolismo y Muerte Celular en Helmholtz Munich. Este equipo descubrió que una pequeña característica estructural de la enzima GPX4 es crucial para proteger a las neuronas. Sin embargo, una mutación rara en esta enzima elimina esta protección, permitiendo que moléculas dañinas afecten las membranas celulares y desencadenen una forma temprana de demencia.

Los investigadores se centraron en la enzima selenoperoxidasa GPX4, que es esencial para prevenir el daño celular por ferroptosis. Un único cambio genético que afecta a GPX4 interrumpe una función previamente no reconocida de la enzima. En niños que heredan esta mutación, se presenta una forma severa de demencia de inicio temprano. Cuando GPX4 funciona correctamente, posiciona un pequeño bucle de proteína, descrito como una "aleta", dentro de la superficie interna de la membrana neuronal, lo que le permite neutralizar los peróxidos lipídicos, moléculas dañinas que de otro modo dañarían la membrana.

El profesor Conrad comparó la función de GPX4 con una tabla de surf: "Con su aleta sumergida en la membrana celular, navega a lo largo de la superficie interna y desintoxica rápidamente los peróxidos lipídicos". En los niños con demencia de inicio temprano, una mutación puntual transforma este bucle en forma de aleta. La enzima alterada ya no puede insertarse correctamente en la membrana, lo que permite que los peróxidos lipídicos se acumulen. Esto hace que la membrana sea vulnerable, se desencadene la ferroptosis, se rompa la célula y se pierdan neuronas.

La investigación comenzó con tres niños en Estados Unidos que padecen una forma extremadamente rara de demencia infantil. Todos compartían la misma alteración en el gen GPX4, identificada como la mutación R152H. Los científicos utilizaron células de uno de los niños afectados y las revertieron a un estado similar al de células madre para investigar los efectos de la mutación. Estas células madre se utilizaron luego para cultivar neuronas corticales y estructuras cerebrales tridimensionales conocidas como organoides cerebrales.

Para explorar la mutación a nivel de organismo completo, el equipo introdujo la variante R152H en un modelo de ratón. Esto les permitió modificar la enzima GPX4 en tipos específicos de células nerviosas. Los ratones desarrollaron gradualmente problemas motores marcados, experimentaron una pérdida significativa de neuronas en la corteza cerebral y el cerebelo, y mostraron fuertes respuestas neuroinflamatorias. Estos hallazgos coincidieron estrechamente con lo observado en los niños afectados y reflejaron patrones vistos en condiciones neurodegenerativas.

Los investigadores también examinaron cómo cambiaron los niveles de proteínas en el modelo experimental. Encontraron alteraciones muy similares a las documentadas en la enfermedad de Alzheimer. Muchas proteínas que aumentan o disminuyen en pacientes con Alzheimer mostraron las mismas interrupciones en ratones sin GPX4 funcional. Este patrón indica que el estrés ferroptótico podría estar involucrado no solo en esta rara condición infantil, sino también en trastornos relacionados con la demencia más comunes.

La doctora Svenja Lorenz, una de las primeras autoras del estudio, afirmó: "Nuestros datos indican que la ferroptosis puede ser una fuerza impulsora detrás de la muerte neuronal, no solo un efecto secundario". Hasta ahora, la investigación sobre la demencia se había centrado en depósitos de proteínas en el cerebro, conocidos como placas de amiloide ß. Ahora, el enfoque se dirige más hacia el daño a las membranas celulares que inicia esta degeneración.

Las pruebas iniciales muestran que bloquear la ferroptosis puede ralentizar la muerte celular causada por la pérdida de GPX4 tanto en cultivos celulares como en el modelo de ratón. La doctora Tobias Seibt, nefrólogo en el Hospital Universitario de LMU Munich y co-primer autor, explicó: "Esto es una prueba de principio importante, pero aún no es una terapia". Según el doctor Adam Wahida, también primer autor, "a largo plazo, podemos imaginar estrategias genéticas o moleculares para estabilizar este sistema protector. Sin embargo, por ahora, nuestro trabajo claramente sigue en el ámbito de la investigación básica".

Este proyecto refleja una colaboración científica que se ha expandido durante muchos años, involucrando genética, biología estructural, investigación con células madre y neurociencia, con contribuciones de varios docenas de investigadores en instituciones de todo el mundo. Conrad concluyó: "Nos ha llevado casi 14 años vincular un pequeño elemento estructural aún no reconocido de una sola enzima a una enfermedad humana severa. Proyectos como este demuestran vívidamente por qué necesitamos financiamiento a largo plazo para la investigación básica y equipos multidisciplinarios internacionales si realmente queremos entender enfermedades complejas como la demencia y otras condiciones neurodegenerativas".

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