Esperanza en el tratamiento de la ataxia de Friedreich gracias a un nuevo descubrimiento

Friedreich's ataxia (FA) es una enfermedad genética poco común pero grave, cuyos síntomas suelen aparecer en la infancia o adolescencia, entre los 5 y 15 años. La mayoría de los afectados no sobrevive más allá de los 30 o 40 años. Actualmente, no existe una terapia aprobada que altere el curso de la enfermedad, y los tratamientos disponibles no son efectivos para todos. Un equipo de científicos de Mass General Brigham y el Broad Institute ha explorado nuevas estrategias terapéuticas y ha identificado un modificador genético que podría ser clave para un futuro tratamiento. Sus hallazgos fueron publicados en la revista Nature.

Para investigar el desarrollo de la FA y sus posibles tratamientos, los investigadores utilizaron organismos modelo pequeños pero poderosos. La enfermedad se origina por la pérdida de frataxina, una proteína mitocondrial necesaria para la producción de clústeres de hierro y azufre, que son esenciales para las funciones energéticas celulares. Investigaciones anteriores del laboratorio de Mootha demostraron que exponer células humanas, gusanos y ratones a condiciones de bajo oxígeno (hipoxia) puede mitigar parcialmente los efectos de la falta de frataxina.

El autor principal y co-correspondiente, Joshua Meisel, exbecario postdoctoral en Massachusetts General Hospital, explicó: "En este trabajo, en lugar de intentar utilizar la hipoxia como terapia para ralentizar o posponer la enfermedad, simplemente la usamos como una herramienta de laboratorio para descubrir supresores genéticos". Meisel, ahora profesor asistente en Brandeis University, añadió: "Lo emocionante de esto es que el supresor que hemos identificado, FDX2, es ahora una proteína que se puede dirigir con medicamentos más convencionales".

Investigación con modelos de gusanos para revelar interacciones genéticas ocultas

El equipo, que incluyó al laureado con el Premio Nobel Gary Ruvkun, estudió una especie de gusano redondo llamada C. elegans para entender cómo las células podrían funcionar sin frataxina. Ingeniaron gusanos que carecían completamente de la proteína y los mantuvieron vivos en entornos de bajo oxígeno. Esto les permitió probar cambios genéticos uno por uno y buscar gusanos raros que pudieran sobrevivir incluso cuando los niveles de oxígeno aumentaban, lo que normalmente sería mortal para los gusanos sin frataxina.

Al secuenciar los genomas de los gusanos que sobrevivieron a estos niveles de oxígeno más altos, los investigadores descubrieron mutaciones en dos genes mitocondriales: FDX2 y NFS1. Luego verificaron estos hallazgos mediante ingeniería genética avanzada, experimentos bioquímicos y estudios posteriores en células de ratón y humanas para evaluar si la misma compensación podría ocurrir en organismos más complejos.

Una nueva comprensión de cómo las células compensan la pérdida de frataxina

Los resultados mostraron que ciertas mutaciones en FDX2 y NFS1 permiten a las células funcionar en ausencia de frataxina al restaurar su capacidad para producir clústeres de hierro y azufre. Estos clústeres son cruciales para la producción de energía celular y el soporte de muchas funciones metabólicas. El equipo también descubrió que niveles excesivos de FDX2 interfieren con este proceso, mientras que reducir FDX2, ya sea mediante mutación o eliminando una copia del gen, ayuda a restaurar la producción de clústeres y mejora la salud celular.

El autor senior y co-correspondiente, Vamsi Mootha, del Departamento de Biología Molecular y del Centro de Medicina Genómica en MGH, explicó: "El equilibrio entre frataxina y FDX2 es clave. Cuando naces con muy poca frataxina, reducir un poco FDX2 ayuda. Es un delicado acto de equilibrio para asegurar la homeostasis bioquímica adecuada".

Potencial terapéutico y preguntas pendientes

Reducir los niveles de FDX2 en un modelo de ratón de FA condujo a mejoras significativas en los síntomas neurológicos, lo que sugiere que este enfoque podría ser la base para una futura terapia. En general, los hallazgos indican que ajustar cuidadosamente las proteínas que interactúan genéticamente con frataxina podría ayudar a contrarrestar el daño causado por la pérdida de frataxina.

A pesar de que estos descubrimientos son alentadores, los investigadores advierten que el equilibrio ideal entre frataxina y FDX2 probablemente varía entre tejidos y condiciones. Se necesitarán investigaciones adicionales para comprender cómo se controla este equilibrio en las personas. También serán necesarios estudios preclínicos futuros para determinar si modificar los niveles de FDX2 es seguro y efectivo antes de considerar ensayos en humanos.

Equipo de estudio, patentes y financiamiento

Además de Meisel, Mootha y Ruvkun, los autores incluyen a Pallavi R. Joshi, Amy N. Spelbring, Hong Wang, Sandra M. Wellner, Presli P. Wiesenthal, Maria Miranda, Jason G. McCoy y David P. Barondeau.

Mootha está listado como inventor en patentes presentadas por MGH relacionadas con usos terapéuticos de la hipoxia. Meisel, Ruvkun y Mootha son inventores en una patente presentada por MGH relacionada con la tecnología descrita en este trabajo; Meisel, Ruvkun y Mootha poseen acciones y reciben compensación de Falcon Bio, una empresa que desarrolla esta tecnología. Mootha también actúa como asesor remunerado de 5am Ventures.

Esta investigación fue apoyada por la Friedreich's Ataxia Research Alliance, los National Institutes of Health y la Robert A. Welch Foundation. Meisel recibió apoyo de la Jane Coffin Childs Memorial Fund for Medical Research. Miranda recibió apoyo de la Deutsche Forschungsgemeinschaft. Mootha es investigador del Howard Hughes Medical Institute.

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