Una proteína ancestral podría revolucionar la inmunoterapia contra el cáncer

Una molécula inmunitaria que surgió en la evolución mucho antes de que existiera el sistema circulatorio humano podría potenciar la inmunoterapia contra el cáncer. Científicos de la Universidad de Nagoya, en Japón, descubrieron que la proteína C3 puede evitar la acumulación de células inmunosupresoras dentro de los tumores, pero solo cuando se produce localmente en el tumor. La C3 que circula por el torrente sanguíneo no influye en la efectividad del tratamiento.

Los hallazgos, publicados en Nature Communications, sugirieron que reproducir este efecto local podría beneficiar a pacientes cuyos tumores no producen suficiente C3 de forma natural.

Una parte antigua del sistema inmunológico

La C3 es una proteína evolutivamente antigua que se encuentra incluso en animales simples como esponjas y medusas. La mayor parte de la C3 se produce en el hígado y se libera en el torrente sanguíneo, donde ayuda al sistema inmunológico a defender el cuerpo contra infecciones.

Los científicos saben mucho menos sobre lo que hace la C3 cuando se produce directamente en tejidos y órganos.

"Los tumores cancerosos están rodeados de células normales llamadas fibroblastos. Hasta ahora, no se conocía el papel del complemento C3 producido por estos fibroblastos asociados al cáncer dentro del tejido tumoral", afirmó Yuki Miyai, autor principal y profesor asistente en la Escuela de Medicina de la Universidad de Nagoya.

La C3 local ayuda al sistema inmunológico a alcanzar los tumores

Los investigadores encontraron que la C3 producida dentro del tejido tumoral impide la entrada de células mieloides inmunosupresoras en el microambiente tumoral. Estas células pueden debilitar la capacidad del organismo para atacar el cáncer. Al mantenerlas fuera, la C3 producida localmente brinda al sistema inmunológico una mejor oportunidad para reconocer y combatir las células tumorales.

Los resultados señalaron a la C3 como un regulador importante de la inmunoterapia contra el cáncer, un tipo de tratamiento que ayuda al sistema inmunológico a identificar y atacar las células cancerosas.

Para determinar si la C3 en el torrente sanguíneo también afectaba la inmunoterapia, el equipo realizó experimentos en ratones que les permitieron distinguir entre la C3 de diferentes fuentes.

Cuando se redujo la cantidad de C3 producida en el hígado en un 90%, un fármaco de inmunoterapia (anticuerpo anti-PD-1) mantuvo su efectividad en comparación con los ratones con niveles normales de C3.

Sin embargo, el resultado cambió cuando los investigadores detuvieron a los fibroblastos dentro del tumor de producir C3. En esas condiciones, el mismo tratamiento se volvió menos efectivo, a pesar de que la cantidad de C3 circulante solo disminuyó en un 9%.

"Lo que determinó la eficacia del tratamiento de inmunoterapia no fue la C3 en la sangre, sino la C3 local producida en el sitio tumoral. Cuando esta C3 se descompone, forma un fragmento llamado iC3b que evita que las células mieloides dañinas ingresen al tumor. Como resultado, es más probable que la inmunoterapia funcione", explicó Miyai.

Superando la resistencia a la inmunoterapia

El equipo luego investigó si podían reproducir los efectos de la C3 en cánceres que normalmente resisten la inmunoterapia. Probaron un fármaco diseñado para imitar la forma en que la C3 bloquea la entrada de células mieloides en los tumores.

Este enfoque permitió que la inmunoterapia funcionara contra tumores que previamente habían resistido el tratamiento. También extendió significativamente la supervivencia en ratones.

Los hallazgos podrían ayudar a los médicos a identificar qué pacientes son más propensos a beneficiarse de la inmunoterapia. También podrían dar lugar a nuevas opciones de tratamiento para cánceres que no responden inicialmente.

Muestras de cáncer de pulmón respaldan los hallazgos

Los investigadores también examinaron muestras de tumores de pacientes con cáncer de pulmón. Aquellos con niveles más altos de C3 en el tejido que rodea las células cancerosas experimentaron mejores resultados de tratamiento y mayor supervivencia.

Aproximadamente la mitad de los pacientes con altos niveles de C3 locales respondieron al tratamiento. Ninguno de los pacientes con niveles más bajos respondió. Al igual que en los estudios con ratones, los niveles de C3 en el torrente sanguíneo no se vincularon con el éxito del tratamiento.

Próximos pasos en la investigación del tratamiento del cáncer

Los investigadores ahora planean probar formas de aumentar los niveles de C3 dentro de los tumores y determinar el momento más efectivo para el tratamiento.

También creen que aprender más sobre la actividad local de la C3 podría mejorar la comprensión de otros procesos biológicos, incluida la cicatrización de heridas y la regulación de la inflamación.